Эндогенные ретровирусы человека (HERVs) - это последовательности в нашем геноме, возникшие в результате заражения древними ретровирусами в ходе нашей эволюции.
Эти последовательности составляют около 8% нашего генома, и большинство из них считаются регуляторными. Однако существует 14 968 последовательностей, аннотированных как предполагаемые транскрипционные единицы HERV, состоящие из остатков вирусных генов, таких как полимераза (pol), оболочка (env) и антиген (gag), фланкированных бывшими вирусными промоторами, которые могут производить некодирующие РНК и белки.
Предполагается, что HERV активируют врожденный иммунитет через ДНК-сенсинг по пути циклической GMP-AMP-синтазы (cGAS)-стимулятора интерфероновых генов (STING). Также предполагается, что они производят белки, которые могут быть мишенью для адаптивного иммунитета, что может привести к распознаванию и атаке со стороны иммунной системы. Кроме того, они участвуют в таких процессах, как формирование плаценты, определение судьбы клеток и опосредование реакции организма на вирусные инфекции.
Предыдущие исследования выявили аномальные профили экспрессии HERV при таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и болезнь Паркинсона. Однако в большинстве исследований не удается отличить механизмы экспрессии, вовлеченные в этиологию заболевания, от тех, которые сопутствуют или являются результатом последующей патологии или лечения.
Ретротранскриптомные широкомасштабные исследования ассоциаций (rTWAS), которые определяют сигнатуры экспрессии, связанные с генетическими вариантами, ассоциированными с риском заболевания, предоставляют мощное средство для установления HERV, вовлеченных в этиологию заболевания. Эта система использует результаты широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS), охватывающих сотни тысяч людей, и сравнивает частоту генетических вариантов в случаях и контроле. Затем эти данные могут быть сопоставлены с базой данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), чтобы сделать вывод о влиянии генетического риска на экспрессию HERVs, конкурирующих с каноническими генами, кодирующими белки, в интересующей ткани.
В настоящем исследовании мы использовали многоступенчатый подход ретротранскриптомного широкомасштабного исследования ассоциаций для выявления HERV, вовлеченных в этиологию болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза и болезни Паркинсона. Мы изучили, как генетические факторы риска развития этих нейродегенеративных заболеваний влияют на экспрессию HERV в коре головного мозга. Мы выявили два HERV, которые снижаются в зависимости от риска заболевания, в том числе один на хромосоме 12q14, связанный с боковым амиотрофическим склерозом, и другой на хромосоме 1p36, связанный с рассеянным склерозом.
Таким образом, мы обнаружили профили экспрессии HERV, достоверно ассоциированные с боковым амиотрофическим склерозом и предрасположенностью к рассеянному склерозу, выявив новые механизмы риска, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний, и предложив потенциальные новые мишени для терапевтического вмешательства.
