Эффектор CiaD, секретируемый Campylobacter jejuni облегчает проникновение в клетки хозяина (аннотация)Эффектор CiaD, секретируемый Campylobacter jejuni облегчает проникновение в клетки хозяина (аннотация)
Campylobacter jejuni - пищевой патоген, вторгающийся в эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта человека.
Campylobacter jejuni является одной из самых распространенных причин пищевых отравлений и диареи во всем мире во многом благодаря своей способности колонизировать животных, употребляемых в пищу (в частности, цыплят), будучи комменсалом кишечного тракта. Индивидуумы с кампилобактериозом часто испытывают лихорадку, головную боль, боль в животе, тошноту, и понос, часто кровавый. Инфекция C. jejuni связана с развитием синдрома Гийена-Барре (СГБ) и синдрома Миллера Фишера, аутоиммунных нарушений, поражающих периферическую нервную систему.
C. jejuni также вовлечен в развитие синдрома раздраженного кишечника. Инвазия C. jejuni эпителиальных клеток кишечника наблюдается при заболеваниях людей, приматов и в мышиных моделях. Наличие крови в стуле инфицированных лиц также указывает на инвазию кишечных клеток. Эти наблюдения подтверждают предположение о том, что болезнь у людей зависит от успешной колонизации кишечника и последующего вторжения в эпителиальные клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт.
Общая стратегия для патогенных микробов заключается в манипулировании поведением и функциями клеток хозяина в инфицированных тканях. Бактериальные клетки захватывают широкий спектр функций клетки-хозяина, включая блокирование иммунной сигнализации, стимулирование секреции жидкости и кооптирование элементов цитоскелета для большей диссеминации. Важно отметить, что бактериальные факторы непосредственно нацелены на сигнальные пути клеток-хозяев и модулируют их для перенаправления клеточных процессов. Многие патогены разработали специализированные системы секреции для доставки белков в цитозоль клеток-хозяев и переподключения сигнальных сетей клеток таким образом, чтобы это было выгодно патогену.
Результаты последних 30 лет изучения патогенеза C. jejuni неоднократно напоминали исследователям о том, что C. jejuni является уникальным патогеном. Несмотря на то, что он вызывает симптомы, сходные с другими грамотрицательными энтеральными инфекциями, геном C. jejuni относительно невелик и составляет всего ~1,6 Мбр (~31% GC) по сравнению с Salmonella enterica, Yersinia enterocolitica и Shigella flexneri, размер генома которых колеблется в диапазоне от 4,6 до 4,8 Мбр (47-52% GC).
Кроме того, процесс доставки эффекторного белка и механизм, лежащий в основе клеточной инвазии C. jejuni, отличается от других кишечных патогенов. Нет никаких доказательств того, что C. jejuni имеет систему секреции, предназначенную для экспорта вирулентных белков, как, например, специализированная система секреции III типа (T3SS) - инжектосомы патогенных микроорганизмов, перечисленных выше. Однако C. jejuni обладает бифункциональным жгутиковым аппаратом, который секретирует структурные компоненты жгутиков в дополнение к белкам вирулентности.
Специализированные инжектосомы T3SS и системы секреции жгутиков имеют общие белки, и есть доказательства того, что белки могут быть секретированы как специализированными инжектосомами T3SS, так и флагеллярной системой. На сегодняшний день известно, что C. jejuni синтезирует не менее восьми нефлагеллярных белков, которые секретируются бактерией способом, зависящим от T3SS. Подмножество этих белков, известное как антигены инвазии Campylobacter (Campylobacter invasion antigens - Cia), осуществляют свои действия в цитозоле клеток-хозяев для манипулирования сигнальными процессами. Три из этих белков Cia (CiaC, CiaD и CiaI), как было показано, доставляются в цитозоль клеток-хозяев, используя процесс, который зависит от прямого бактериального контакта и наличия функционального жгутикового механизма экспорта.
Исследователи Campylobacter продолжают обсуждать механизм вторжения C. jejuni в эпителиальные клетки, во многом из-за того, что не была определена прямая клеточная мишень для эффекторного белка. Целью данного исследования было определение мишени клетки-хозяина белка-эффектора C. jejuni - CiaD.
В данной работе мы показываем, что CiaD связывается с белком клетки-хозяина IQGAP1 (Ras GTPase-активаторно-подобный белок), вытесняя таким образом RacGAP1 из комплекса IQGAP1. Это, в свою очередь, приводит к неограниченной активности малой GTPase Rac1, которая, как известно, играет роль в реорганизации актина и интернализации C. jejuni. Нами идентифицирован белок клетки-хозяина, который является мишенью флагеллярно-секретируемого белка и мы показываем, что C. jejuni-стимулируемый Rac сигнальный путь зависит от IQGAP1.
Мы продемонстрировали, что C. jejuni обладает флагеллярно-зависимым белком-эффектором, который напрямую взаимодействует с белком клетки-хозяина для модулирования цитоскелета по сигнальному пути Rac1. Эти результаты важны, поскольку они демонстрируют возможность того, что подвижная бактерия может манипулировать поведением клеток-хозяев с помощью флагеллярно-секретируемых эффекторов. Это значительный прогресс в изучении бактериальной T3SS.
