Несмотря на резкое снижение заболеваемости гриппом во время пандемии COVID-19, сегодня он представляет собой серьезную угрозу для здоровья и социально-экономической сферы.
Вакцинация против гриппа, масочный режим и другие методы профилактики инфекций являются эффективными мерами борьбы. Тем не менее, угроза возникновения тяжелой сезонной эпидемии или пандемии гриппа сохраняется из-за антигенного несоответствия между циркулирующими вирусами и вакцинными штаммами, неадекватного ответа на вакцинацию среди пациентов из групп риска и с ослабленным иммунитетом, а также риска распространения зоонозов среди людей.
Противовирусные препараты стали основным средством лечения гриппа, снижающим репликацию вируса и уменьшающим сопутствующие симптомы. В США разрешены к применению три класса противовирусных препаратов - адамантаны, ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы полимеразной кислотной эндонуклеазы. Эффективность монотерапии противовирусными препаратами - ингибиторами нейраминидазы, такими как осельтамивир, перамивир или занамивир, - при более тяжелой инфекции и у госпитализированных пациентов ограничена данными обсервационных исследований.
Руководство Общества инфекционных болезней Америки по гриппу 2018 года рекомендует как можно раньше начинать противовирусную терапию с одного ингибитора нейраминидазы у госпитализированных пациентов независимо от продолжительности заболевания. Руководство не рекомендует использовать комбинированную терапию. Тем не менее, комбинированная противовирусная терапия позволила улучшить клинические результаты при других вирусных заболеваниях, таких как ВИЧ, гепатит С и гепатит В. Новые противогриппозные препараты с новыми механизмами действия расширяют возможности комбинированной терапии как способа улучшения клинических исходов, особенно при тяжелом течении заболевания.
Почему именно комбинированная терапия?
Сезонная инфекция гриппа А или В имеет широкий спектр проявлений - от бессимптомной инфекции до тяжелого заболевания. Поскольку вирус гриппа является одноцепочечным РНК-вирусом, отсутствие коррекции РНК-полимеразы в процессе вирусной репликации приводит к высокой частоте мутаций и последующему изменению тяжести заболевания. В результате антигенного дрейфа возникают точечные мутации, приводящие к изменению поверхностных белков - гемагглютинина и нейраминидазы. Антигенный дрейф является важной причиной того, что люди могут быть инфицированы гриппом несколько раз в течение жизни и что состав противогриппозных вакцин пересматривается ежегодно. Антигенный сдвиг - это резкое, значительное изменение, приводящее к появлению новых поверхностных белков гемагглютинина и/или нейраминидазы. Когда происходит антигенный сдвиг, у людей часто практически отсутствует иммунитет. Постоянная эволюция вируса гриппа продолжает стимулировать поиск комбинированной противовирусной терапии.
Парадигма комбинированных противовирусных препаратов была изучена в отношении гриппа еще в 1970-х годах. С тех пор было опубликовано несколько исследований in vitro, посвященных применению двух противовирусных препаратов, однако их результаты остаются противоречивыми. Комбинированная терапия может уменьшить селекцию механизмов резистентности к противовирусным препаратам. Резистентные штаммы вирусов были обнаружены для всех противогриппозных препаратов, одобренных FDA. Адамантаны, воздействующие на протонный канал М2 вирусов гриппа А, в настоящее время имеют ограниченное клиническое применение, поскольку почти все вирусы имеют замену М2, которая обусловливает резистентность.
Было показано, что комбинированная противовирусная терапия ВИЧ и гепатита С снижает селекцию резистентных вирусов при оптимальном соблюдении режима лечения. Кроме того, комбинированная терапия может принести наибольшую пользу в группах повышенного риска, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом или тяжелобольные, поскольку длительный прием противовирусных препаратов может увеличить вероятность селекции резистентных вирусов.
Среди других причин, обусловливающих интерес к комбинированной терапии, - возможное снижение дозировок, уменьшающее риски лекарственной токсичности или побочных эффектов. Однако комбинированная терапия повышает необходимость тщательной оценки лекарственных взаимодействий. Еще одним возможным преимуществом является снижение тяжелых исходов или осложнений вторичной инфекции при комбинированной терапии. Предыдущие исследования показали сокращение сроков госпитализации и уменьшение прогрессирования тяжелой формы заболевания при своевременной монотерапии; будет важно сравнить эти результаты с комбинированной терапией. Еще одной областью дальнейшего изучения является определение того, как синергетический эффект комбинации противовирусных препаратов in vitro (т.е. снижение вирусной нагрузки) коррелирует с клиническими исходами и симптомами.
Исследование FLAGSTONE
Кумар и коллеги провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование преимуществ среди госпитализированных пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой формой гриппа в 25 странах под названием FLAGSTONE. В период с января 2019 г. по март 2020 г. пациенты получали либо балоксавир плюс ингибитор нейраминидазы, либо плацебо плюс ингибитор нейраминидазы.
Балоксавир марбоксил - это кап-зависимый ингибитор эндонуклеазы, назначаемый в разовой дозе, который был одобрен FDA в 2018 году для лечения острого неосложненного гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше с симптомами до 48 часов.
Рандомизированные контролируемые исследования CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2 фазы 3 показали, что балоксавир приводил к более быстрому улучшению симптомов и снижению вирусной нагрузки, а также уменьшению количества осложнений среди пациентов с высоким риском развития грипп-ассоциированных осложнений, соответственно, по сравнению с плацебо. Кроме того, время улучшения симптомов было одинаковым для балоксавира и осельтамивира, причем наибольший эффект наблюдался при назначении противовирусных препаратов в течение 48 часов после появления симптомов.
В исследовании FLAGSTONE балоксавир вводился энтерально в 1-й день для пациентов с массой тела от 40 до 80 кг и в 1-й и 4-й дни для пациентов с массой тела более 80 кг. При отсутствии клинического улучшения на 5-й день препарат назначался на 7-й день. В исследование было включено 366 пациентов в период до 96 часов от начала симптомов заболевания, которые были рандомизированы в группу балоксавир-оселтамивир (n = 241) или в группу плацебо-оселтамивир (n = 125). Из них 322 пациента были включены в модифицированную популяцию "намерение-лечение" (208 в группе балоксавира и 114 в контрольной группе), на основании которой проводился весь анализ эффективности.
Из 322 пациентов 87% были инфицированы гриппом А. Только 39% пациентов в группе балоксавира получили балоксавир в течение 48 часов после появления симптомов. В общей сложности 27 пациентов в группе балоксавира и 17 в контрольной группе в начальный период нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии, причем шесть и девять пациентов, соответственно, находились на искусственной вентиляции легких.
Медиана времени до клинического улучшения составила 97,5 часа в группе балоксавира и 100,2 часа в контрольной группе. Субанализы, включавшие время от начала симптомов до начала лечения и подтип вируса, показали сходное время наступления клинического улучшения. Медиана времени до прекращения выделения культивируемого вируса была значительно короче в группе балоксавира (23,9 часа), чем в контрольной группе (63,7 часа). Показатели безопасности в обеих группах были сходными, и обе группы хорошо переносили лечение.
Комбинированная терапия в исследовании FLAGSTONE не привела к улучшению клинических результатов, даже несмотря на более длительную продолжительность выделения вируса в контрольной группе. Возможно, на клинические результаты повлияли сроки приема балоксавира - большинство пациентов получали его через 48 часов после появления симптомов.
Комбинированная противовирусная терапия, направленная на быстрое подавление вирусной репликации, может быть не столь эффективна при прогрессирующем, более тяжелом течении заболевания. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы лучше понять влияние комбинированной терапии, особенно балоксавира плюс ингибитора нейраминидазы, на иммунокомпрометированных пациентов, у которых может наблюдаться длительное выделение вируса.
Хотя иммуносупрессия не являлась критерием исключения в исследовании FLAGSTONE, в него было включено очень мало пациентов с такими клиническими характеристиками. Комбинированная противовирусная терапия гриппа не станет "серебряной пулей", и ее не следует назначать в соответствии с существующими рекомендациями до тех пор, пока не будут опубликованы более надежные и подтверждающие данные. Как и в случае с другими инфекциями, необходим многосторонний подход к оптимальному лечению и ведению гриппа. Необходима разработка новых противовирусных препаратов для борьбы с возникновением резистентности к ним.
В настоящее время в лечении гриппа наметились перспективы, возможен поворот к более раннему распознаванию, а последующее лечение может не только повысить эффективность противовирусных препаратов, но и поддержать основные меры профилактики гриппозной инфекции.
Список цитируемой литературы:
Batool S, et al. Microorganisms. 2023;doi:10.3390/microorganisms11010183.
Beigel JH, et al. Lancet Infect Dis. 2017;doi:10.1016/S1473-3099(17)30476-0.
Koszalka P, et al. PLoS Pathog. 2022;doi:10.1371/journal.ppat.1010481.
