Компоненты клеточной стенки Borrelia burgdorferi задерживаются в печени в течение нескольких недель, что дает новые возможности для терапии этого хронического заболевания.
Заболеваемость болезнью Лайма в мире неуклонно растет в последние годы, что обусловлено изменением климата и множеством других взаимосвязанных факторов. Болезнь Лайма, которая вызывается спиралевидной бактерией Borrelia burgdorferi, может проявляться в виде сильных головных болей, невралгий, артрита и нарушения сердечной деятельности. Однако даже после лечения антибиотиками до 15% людей могут продолжать испытывать такие симптомы, как утомляемость и боль, в связи с состоянием, известным как пост-лечебный синдром болезни Лайма (PTLDS).
Основная причина этих постоянных проблем была предметом споров и исследователи предполагают, что последствия связаны с неразрешенной, низкого уровня инфекцией, аутоиммунным ответом, вызванным первоначальной инфекцией, или с бактериальными антигенами, которые каким-то образом избежали очистки иммунной системой. Еще в 2019 году микробиологи из Йельского университета, включая тогдашнего аспиранта Брэндона Джутраса, обнаружили, что у большинства пациентов с артритом Лайма есть пептидогликан (ПГ) B. burgdorferi, компонент клеточной стенки бактерий, в жидкости их воспаленных суставов. Однако было непонятно, как эти фрагменты клеточной стенки смогли оставаться в организме так долго и могут ли они быть вовлечены в патологические процессы за пределами суставов.
Новое исследование Джутраса и коллег, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, проливает свет на эти вопросы. Исследователи выявили уникальные компоненты клеточной стенки, которые позволяют фрагментам B. burgdorferi сохраняться в печени, нарушая экспрессию белков и увеличивая содержание в крови маркеров дисфункции печени. Несмотря на необходимость дальнейшей работы, установление причины PTLDS является важным шагом на пути к разработке эффективных методов лечения. «Попытка расшифровать, какие механизмы приводят к воспалению, лежащему в основе заболевания, очень и очень важна», - считает Моника Эмберс, исследователь трансмиссивных заболеваний из Тулейнского университета. «Я думаю, что работа, проделанная Джутрасом, является поистине новаторской, и к тому же это та наука - а это самая лучшая наука - которая ведет к появлению новых вопросов».
В данном исследовании ученые создали две различные формы ПГ B. burgdorferi: маленькие кусочки для имитации того, как бактерии сбрасывают части клеточной стенки по мере роста, и большие куски для имитации обломков, образующихся при гибели бактерий. Они пометили кусочки флуоресцентным красителем и проследили, как фрагменты перемещаются по организму мышей с течением времени. В то время как мелкие фрагменты выводились из организма в течение четырех дней, крупные фрагменты накапливались в печени и обнаруживались даже спустя четыре недели. Более того, такая устойчивость была характерна только для фрагментов клеточной стенки B. burgdorferi, ПГ других видов бактерий очищались всего за несколько дней.
«Химические компоненты пептидогликана у Borrelia burgdorferi просто фундаментально отличаются от практически всех других бактерий», - утверждает Джутрас. Одной из необычных особенностей клеточной стенки B. burgdorferi является компонент, который не вырабатывается самой бактерией. Вместо этого, говорит Джутрас, «они, похоже, заимствуют этот углевод у клеща и изменяют свой пептидогликан, используя этот сахар». Этот заимствованный углевод также способствует сохранению ПГ в организме: штаммы с более низким уровнем этой странной модификации сахара уничтожались быстрее, чем обычные ПГ B. burgdorferi.
Исследователи также обнаружили повышенный уровень двух ферментов, свидетельствующих о дисфункции печени, который сохранялся в течение как минимум 35 дней после введения ПГ. Протеомный анализ самой печени выявил набор дифференциально экспрессируемых белков, около 70% из которых были связаны с иммунными процессами. Наконец, исследователи сравнили реакцию клеток крови человека на ПГ из разных видов бактерий. В то время как тысячи транскриптов генов обычно подвергались воздействию ПГ всех пяти видов бактерий, многие из них были уникальны для ПГ B. burgdorferi. «Почти все гены относятся к определенным путям, связанным с энергетическим метаболизмом», - говорит Джутрас. "Очевидно, что необходимо провести еще много исследований, чтобы понять это, но это напомнило нам о некоторых пациентах с болезнью Лайма после лечения: основным симптомом, который их объединяет, является хроническая утомляемость". Дисрегуляция метаболических процессов может быть правдоподобным объяснением этой утомляемости.
В будущем Джутрас надеется изучить, как генетические различия человека влияют на патологию болезни Лайма. «Мы подозреваем - и у нас уже есть некоторые предварительные доказательства, - что наиболее важным является то, как пациенты реагируют на накапливающийся пептидогликан», - сказал он. По сообщению Джутраса, его коллектив также изучает возможности использования моноклональных антител, которые специально нацелены на эти фрагменты B. burgdorferi для устранения этих постоянных иммунных стимуляторов и потенциального устранения симптомов PTLDS.
