Иммунотерапия рака произвела революцию в лечении многих видов рака, но рак поджелудочной железы остается особенно сложным для лечения.
Одна из главных причин заключается в том, что опухоли поджелудочной железы часто создают «холодную» микросреду, в которой опухоль препятствует мощной атаке иммунных клеток. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, исследователи из Чикагского университета сообщают о многообещающей новой стратегии преодоления этого барьера с помощью препарата BifidoSumIL-2, генно-модифицированного штамма бактерий Bifidobacterium longum, пробиотической бактерии, естественным образом обитающей в кишечнике, для доставки иммуностимулирующей терапии непосредственно в опухоли. Лечение подавляло рост опухолей поджелудочной железы путем избирательной активации борющихся с раком Т-клеток. Эффект усиливался при сочетании с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией. Исследование подчеркивает потенциальную эффективность BifidoSumIL-2 в улучшении ответа на лечение рака поджелудочной железы.
BifidoSumIL-2 действует путем высвобождения модифицированной формы интерлейкина-2 (IL-2) внутри опухолей. IL-2 — это мощная иммунная молекула, активирующая Т-клетки, которые помогают организму бороться с раком. Однако традиционная терапия с использованием IL-2 может вызывать вредные побочные эффекты, а также активировать иммунные клетки, подавляющие противоопухолевый ответ. Для решения этой проблемы исследователи использовали SumIL-2 — модифицированную версию IL-2, разработанную для более избирательной стимуляции борющихся с раком Т-клеток при одновременном ограничении активации регуляторных Т-клеток. Поместив SumIL-2 внутрь Bifidobacterium longum, исследователи стремились сфокусировать терапию непосредственно на опухоли. «Это была междисциплинарная работа», — рассказал руководитель исследования Марк Мими. «Нам пришлось объединить микробиологов, онкологов и иммунологов, чтобы сделать это возможным».
Бифидобактерии оказались привлекательным средством доставки, поскольку они процветают в анаэробных условиях, что является распространенной особенностью многих солидных опухолей, включая опухоли поджелудочной железы. Здоровые ткани, как правило, имеют более высокий уровень кислорода, что делает их менее благоприятными для роста бактерий. «Бифидобактерии являются облигатными анаэробами, поэтому они не растут в присутствии кислорода», — пояснил Мими. После системной инъекции бактерии выводятся из богатых кислородом здоровых тканей, но могут активизироваться в областях опухолей с низким содержанием кислорода. Это позволяет бактериям действовать как микроскопические фабрики по производству лекарств, по сути, они производят SumIL-2 только в том месте (в опухоли), где необходим препарат. Исследователи отметили, что бифидобактерии обладают благоприятным профилем безопасности в доклинических моделях и уже широко известны как пробиотические организмы. Они часто встречаются в йогурте, поэтому в целом считаются безопасными пробиотиками. "Тем не менее, с бифидобактериями работать не так-то просто», — говорит Мими. «Они анаэробны, растут медленно, а генетические инструменты для их модификации гораздо более ограничены по сравнению с модельными бактериями, такими как кишечная палочка. Большая часть работы заключалась в том, чтобы выяснить, как их надежно модифицировать».
В экспериментах на животных BifidoSumIL-2 избирательно накапливался в опухолях, активировал иммунный ответ и замедлял рост опухолей поджелудочной железы. Терапия также помогла изменить микроокружение опухоли, повысив активность борющихся с раком CD8+ Т-клеток и стала еще более эффективной при сочетании со стандартными методами лечения рака. Сочетание BifidoSumIL-2 с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией против PD-L1 дополнительно улучшило контроль над опухолью и выживаемость по сравнению с монотерапией. «Этот потенциал комбинированного применения является одним из наиболее важных результатов исследования - BifidoSumIL-2 работает не только сам по себе, но и в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией и иммунотерапией», — отметил Мими.
Хотя результаты многообещающие, BifidoSumIL-2 еще не тестировался на людях. В будущих исследованиях необходимо будет оценить долгосрочную безопасность, возможные побочные эффекты, устойчивость иммунного ответа и возможность перорального, а не инъекционного введения бактерий. Исследователи также заинтересованы в сочетании этого подхода с новыми методами лечения рака поджелудочной железы, включая ингибиторы KRAS. Данная работа подчеркивает перспективную концепцию «бактерии как лекарственный препарат», в рамках которой генно-модифицированные пробиотические бактерии могут обеспечить новый способ доставки иммунотерапии непосредственно в трудноизлечимые опухоли, одновременно ограничивая побочные эффекты в других частях тела.
