Гонка в создании вакцин против RSV
Миллионы людей в год госпитализируются из-за респираторно-синцитиального вируса и десятки тысяч умирают. После десятилетий неудач испытания четырех вакцин находятся на финальных стадиях.
В феврале 2020 года, как раз когда новый коронавирус вызвал глобальную пандемию COVID-19, структурный биолог Джейсон Маклеллан и его группа опубликовали структуру ключевого белка, который он использует для вторжения в клетки человека. Ученые сразу же начали использовать структуру этого белка для разработки вакцин против COVID-19.0 Но это был не первый случай, когда Маклеллан, работающий сейчас в Техасском университете, разгадал структуру белка и дал толчок к созданию новой серии вакцин. В 2013 году он сосредоточился на другом убийце - респираторно-синцитиальном вирусе, или RSV2.
RSV вызывает инфекцию дыхательных путей, которая поражает 64 миллиона человек в год во всем мире. Ежегодно от него госпитализируют 3 миллиона детей в возрасте до 5 лет и около 336 000 пожилых людей. Глобальные затраты на здравоохранение в связи с RSV-ассоциированными инфекциями у детей младшего возраста в 2017 году оценивались в 5,45 млрд долларов США.
Исследователи десятилетиями пытались разработать вакцину и потерпели несколько поражений, в том числе смерть двух участников испытания в 1960-х годах.
Разгадка структуры белка возродила область изучения RSV. Маклеллан, в то время постдокторант Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, и его коллеги изучили белок, который вирус использует для слияния с клетками и заражения, называемый F-белком, и нашли способ стабилизировать его в префузионной форме - форме, которую он принимает, когда готов к захвату клеток. Структура префузионного F-белка показала оптимальную цель для создания антител, вызываемых вакциной, которые могут предотвратить проникновение вируса в клетки человека.
Сегодня эффективная вакцина против RSV почти готова: четыре кандидата и одно моноклональное антитело находятся на поздней стадии клинических испытаний.
"Прошло 8 лет с тех пор, как была выяснена конформация префузионного F белка, и теперь мы находимся в фазе III испытаний, основанных на этом фундаментальном открытии", - говорит Кристин Шоу, вице-президент по программам ранних разработок в области инфекционных заболеваний компании Moderna, занимающейся терапией с помощью мессенджерных РНК.
Поиск вакцин против RSV не избежал последствий пандемии COVID-19. Пандемия осложнила испытания, но она также подтолкнула разработки, которые, наконец, смогут защитить от этого убийцы детей.
RSV заражает большинство детей к трем годам, а большинство взрослых - многократно, но естественный иммунитет к нему недолговечен. Инфекции обычно наиболее тяжелы у младенцев в возрасте до двух месяцев, которые впервые сталкиваются с вирусом. Вакцина или лечение резко сократили бы число госпитализаций и реанимаций для этой наиболее уязвимой группы, говорит Рабия Ага, специалист по педиатрическим инфекционным заболеваниям в детской больнице Маймонида в Нью-Йорке. В связи с острой медицинской потребностью в вакцинах и методах лечения RSV, регулирующие органы в США и Европе уделяют им первоочередное внимание.
Кандидаты появились очень давно. В конце 1960-х годов в США в ходе серии испытаний вакцин на детях была испытана вакцина из инактивированного вируса RSV. К несчастью, вакцина подействовала противоположно тому, для чего она предназначалась - она усугубила болезнь у привитых детей, когда они впоследствии естественным образом заразились RSV. Это вызвало тяжелое заболевание легких, от которого большинство детей, участвовавших в исследовании, были госпитализированы, а двое умерли.
Стивен Варга, вирусный иммунолог, изучающий RSV в Университете Айовы, говорит, что эта первая вакцина стала "кульминацией идеального шторма событий": она вызвала слишком мало антител, блокирующих вирус, и одновременно вызвала чрезмерно активную воспалительную реакцию. Сейчас исследователи знают больше как об инфекции RSV, так и о вакцинологии, и Варга говорит, что нет никаких опасений, что нынешний арсенал вакцин может спровоцировать подобную реакцию.
Исследователи вакцин продолжали борьбу, но в течение десятилетий их целью были не правильные вирусные белки - или не правильные формы этих белков. "Люди пытались создать вакцины против RSV с 1970-х годов, но это были одна неудача за другой", - говорит Рино Раппуоли, старший вице-президент и главный научный сотрудник по вакцинам компании GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines. "Ситуация полностью изменилась, когда мы начали понимать основной вирусный белок, белок F".
По аналогии с SARS-CoV-2 и его белком шипа, RSV использует префузионную форму белка F (preF) для проникновения в мембраны клеток человека и слияния с ними. Как только это происходит, белок претерпевает значительный конформационный сдвиг и переходит в более стабильную постфузионную форму (postF). Многие из предыдущих неудачных вакцин были нацелены на postF. По словам Варги, preF, напротив, индуцирует мощные нейтрализующие антитела, которые, как было установлено, блокируют проникновение вируса в клетки человека.
Чтобы раскрыть структуру preF таким образом, чтобы сделать ее применимой для разработки вакцин, группа Маклеллана создала его версию, в которой белок был зафиксирован в определенной форме, так что его уязвимые места были выставлены напоказ. Чтобы стабилизировать белок в этой форме, команда добавила важную химическую связь, которая действовала как двусторонний скотч, удерживая белок в сложенном состоянии в форме preF, с его ключевыми сайтами-мишенями для антител. Вакцины, использующие эту стабилизированную форму, вызывают гораздо более сильный ответ антител со стороны иммунной системы. Все существующие кандидаты на вакцины против RSV используют эту стабилизированную форму preF, и у здоровых взрослых людей вырабатывается высокий уровень нейтрализующих антител против него.
Вакцины работают, представляя иммунной системе ключевые фрагменты патогена, которые вызывают выработку антител и иммунных клеток, способных распознавать и бороться с патогеном при повторном контакте с ним. Многие вакцины против RSV используют технологии, схожие с теми, которые разрабатываются или используются для COVID. Из четырех вакцин против RSV, находящихся в фазе III испытаний, две, от GSK и Pfizer, содержат стабилизированный белок preF. Другая, от компании Janssen, содержит модифицированный аденовирус, который вырабатывает preF после доставки в организм, а также дозу чистого белка в одной дозе. Четвертый, от компании Moderna, поставляет модифицированную мРНК, которая производит preF, как только РНК оказывается внутри клеток. После одобрения вакцины против RSV будут наиболее полезна для самых маленьких и самых пожилых. Но чтобы упростить клинические испытания, все четыре компании, участвующие в гонке, первоначально тестируют свои вакцины на людях старше 60 лет.
Пока что данные, полученные на ранней стадии испытаний фазы II, некоторые из которых проводились на пожилых взрослых, а некоторые - на молодых, позволяют предположить, что вакцины будут безопасными и эффективными. И Janssen, и Pfizer провели небольшие испытания, подвергая вакцинированных молодых взрослых воздействию RSV, и показали, что их вакцины защищают от инфекции. Вакцины Janssen, Moderna и GSK повысили уровень нейтрализующих антител в 9-15 раз.
В настоящее время GSK, Janssen, Moderna и Pfizer проводят глобальные испытания III фазы на десятках тысяч пожилых людей. GSK возглавляет группу, и, по словам Раппуоли, он ожидает получить промежуточные результаты в начале 2022 года.
Незрелая иммунная система новорожденных представляет собой более сложную проблему. Они не реагируют на многие вакцины, поэтому большинство детских прививок делается после двухмесячного возраста - как раз за пределами критического окна для наиболее тяжелых инфекций RSV у младенцев.
Вместо этого детей можно вакцинировать еще в утробе матери. За несколько месяцев до родов беременной вводят вакцину; в ее организме вырабатываются антитела, которые передаются через плаценту, а затем через грудное молоко новорожденному.
Компании GSK и Pfizer проводят испытания III фазы своих вакцин на беременных и наблюдают за их детьми, чтобы проверить уровень антител при рождении и эффективность в предотвращении инфекций RSV в течение первого года жизни. По словам Алехандры Гуртман, вице-президента по клиническим исследованиям и разработкам компании Pfizer, есть хороший признак того, что эта стратегия иммунизации работает: у младенцев, участвовавших во II фазе испытаний компании Pfizer, титры антител были выше, чем у их родителей, и вакцина показала 85%-ную эффективность в защите детей от инфекций RSV, требующих медицинской помощи.
Второй способ защиты новорожденных - введение им антител, направленных против вируса. Компании AstraZeneca и Sanofi совместно тестируют моноклональное антитело нирсевимаб, направленное против стабилизированного preF, которое доказало свою эффективность в снижении инфекций RSV в ходе испытаний III фазы на здоровых недоношенных и доношенных новорожденных.
Варга прогнозирует, что поскольку пожилые люди, беременные и младенцы нуждаются в разных вакцинных стратегиях, в гонке вакцин не будет победителя. "Более чем только один из этих продуктов против RSV получит одобрение в каждом из этих сегментов", - говорит он.
Проведение клинических испытаний вакцины против RSV во время пандемии, вызванной другим респираторным вирусом, принесло как проблемы, так и возможности, говорят разработчики вакцин. Одна из проблем заключается в том, что изоляция и социальное дистанцирование, принятые для того, чтобы остановить распространение COVID-19, привели к тому, что сезон RSV - обычно зимний - значительно сдвинулся в 2020-21 годах. Ага и ее коллеги из детской больницы Маймонида тщательно отслеживали случаи подтвержденного RSV и обнаружили, что в апреле 2020 года они упали почти до нуля, оставаясь такими низкими в течение всей зимы в Северном полушарии, а затем достигли пика следующим летом. Такой непредсказуемый сезон затрудняет надлежащую подготовку медицинских учреждений и может означать, что участникам испытаний вакцин против RSV потребуется больше времени для контакта с вирусом, что необходимо для проверки эффективности вакцины. Вернется ли сезон RSV в нормальное русло, еще предстоит выяснить, говорит Ага.
Тем не менее, успехи и скорость разработки вакцин COVID-19 были положительным фактором. "Этот успех способствовал повышению осведомленности на всех уровнях, возобновлению интереса к участию в клинических испытаниях и появлению новых платформ, таких как мРНК-вакцины, которые могут быть более эффективными способами стимулирования иммунной системы", - говорит Гуртман.
Вакцина против RSV на основе мРНК компании Moderna находилась в разработке до появления SARS-CoV-2, что дало технологии преимущество. "Вакцина COVID получила выгоду от программы RSV, а затем все развернулось в обратном направлении, и программа RSV получила выгоду от эффективности, достигнутой в программе COVID-19, говорит Шоу.
Ага говорит, что вакцины COVID-19 стали примером того, как быстро можно создать эффективную вакцину против респираторного вируса. "Как эксперты по инфекционным заболеваниям, мы всегда радуемся, когда появляется надежда на то, что в будущем RSV станет предотвратимым заболеванием".
