Фарнезол, сигнальная молекула грибков, изменяет синтез липидов в дендритных клетках, вызывая дисфункцию митохондрий и снижение воспалительной реакции.
Candida albicans - распространенный дрожжевой грибок, встречающийся в микробиоме человека. Однако у людей с ослабленным иммунитетом этот грибок может вызывать тяжелые, а иногда и смертельно опасные кандидозные инфекции. Грибковые инфекции трудно поддаются лечению, поскольку, будучи эукариотами, некоторые потенциальные мишени для лекарств схожи с компонентами человеческих клеток. Кроме того, многие грибки образуют биопленки. Толстая матрица, окутывающая эти плотные грибковые колонии, ограничивает доступ иммунных клеток хозяина. Кроме того, биопленки вырабатывают сигнальные молекулы, которые способствуют коммуникации между биопленками и за их пределами.
Одной из таких молекул, вырабатываемых C. albicans, является фарнезол, который, как ранее показала группа исследователей из лаборатории Оливера Курзая в Вюрцбургском университете, нарушает дифференцировку моноцитов в дендритные клетки (ДК), снижая их воспалительную активность. Однако было неясно, как именно этот микробный мессенджер обеспечивает такое нарушение. В исследовании, опубликованном в журнале mBio, группа показала, что фарнезол изменяет механизм липидного обмена в ДК, что приводит к дисфункции митохондрий и снижению активности ДК.
«В основном в этой области внимание уделяется тому, что находится на поверхности Candida и что на поверхности дендритной клетки», - отмечает Джатин Вьяс, иммунолог-миколог из Гарвардской медицинской школы, который не принимал участия в исследовании. Вьяс добавил, что липиды часто упускаются из виду во многих реакциях, что придает работе новизну.
В поисках в литературе подсказок, объясняющих иммуномодулирующее действие фарнезола, сотрудники Курзая наткнулись на другую сигнальную молекулу, которая аналогичным образом препятствует воспалительной активности ДК: липид сфингозин-1-фосфат (S1P). Этот эндогенный сфинголипид снижает экспрессию рецепторных молекул ДК и воспалительных цитокинов. Исследователям необходимо было выяснить, действует ли фарнезол также на этот сфинголипидный механизм.
Когда исследователи воздействовали фарнезолом на моноциты, проходящие дифференцировку в ДК, они обнаружили, что молекула снижает выработку церамида - сфинголипидного метаболита, участвующего в S1P-пути. Фарнезол также подавлял активность дигидроцерамиддесатуразы (Des), фермента, который превращает промежуточные продукты липидов в церамид. «Фарнезол оказывал очень сильное воздействие на сфинголипидный механизм, который затем влиял на последующие или другие метаболизмы», - пояснил Курзай.
Авторы работы хотели изучить механизмы, с помощью которых фарнезол снижает активность Des. Они знали, что эта молекула способствует образованию клеточных реактивных форм кислорода (ROS), которые, как было показано, также снижают функцию Des, поэтому ученые выяснили, связаны ли эти два фактора в данной модели. Они обнаружили, что фарнезол индуцирует митохондриальные ROS, но уменьшение этих видов с помощью антиоксиданта восстанавливает активность Des. Эти данные связывают нарушения липидного обмена с дисфункцией митохондрий через эту грибковую сигнальную молекулу.
Курзай и его коллеги ранее показали, что воздействие фарнезола приводит к снижению воспалительной активности ДК и последующему уменьшению ответа Т-клеток на гамма-интерферон. В данном исследовании, имитируя воздействие фарнезола на Des с помощью химических ингибиторов, они продемонстрировали, что грибковая молекула достигает этого иммунного подавления через ингибирование Des. «Для меня это очень интересно», - отмечает Вьяс.
«Эти секретируемые продукты, выделяемые этими организмами - грибковыми, бактериальными - воздействуют на наши клетки задолго до того, как они вступят в физический контакт».
Однако как врачу, который лечит грибковые инфекции, ему важно увидеть, как фарнезол влияет на инфекции C. albicans. Действительно, группа Курзая заинтересована в том, чтобы перенести свои наблюдения на мышиные модели, введя мутанты C. albicans, которые не производят фарнезол, чтобы изучить, как они изменяют инфекцию. Кроме того, чрезмерный рост C. albicans недавно связывали с ухудшением исходов при COVID-19 и алкоголь-ассоциированных заболеваниях печени. «Поскольку [C. albicans], по-видимому, оказывает системное воздействие, очень важно узнать, какие из производимых ею молекул могут опосредовать это воздействие», - говорит Курзай. «Было бы интересно узнать, как это повлияет на другие заболевания и в какую - в хорошую или плохую сторону».
