Искусственный интеллект (ИИ) помог проанализировать миллионы химических соединений, чтобы найти класс антибиотиков, способных убивать два разных типа бактерий, резистентных к антибиотикам.
Испытания на мышах показали, что новые антибиотические соединения оказались перспективными для лечения метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентного энтерококка. "Наши модели [ИИ] говорят нам не только о том, какие соединения обладают избирательной антибиотической активностью, но и почему, с точки зрения их химической структуры", - рассказывает соавтор статьи Феликс Вонг из Массачусетского технологического института.
Вонг и его коллеги поставили перед собой задачу показать, что поиск лекарств с помощью искусственного интеллекта может не ограничиваться определением конкретных мишеней, с которыми могут связываться молекулы лекарств, а предсказывать биологическое действие целых классов лекарственных соединений. Сначала они проверили воздействие более 39 000 соединений на золотистый стафилококк и три типа человеческих клеток - из печени, скелетных мышц и легких. Полученные результаты были использованы в качестве обучающих данных для моделей ИИ, которые анализировали закономерности в химических связях каждого соединения. Это позволило ИИ предсказать как антибактериальную активность таких соединений, так и их потенциальную токсичность для клеток человека.
Felix Wong et al. Открытие структурного класса антибиотиков с помощью объясняющего глубинного обучения (аннотация).
Открытие новых структурных классов антибиотиков срочно необходимо для решения продолжающегося кризиса антибиотикорезистентности. Подходы на основе глубинного обучения помогают исследовать химические пространства, но они, как правило, используют модели "черного ящика" и не обеспечивают понимания.
В данном исследовании мы предположили, что химические подструктуры, связанные с активностью антибиотиков, изученные с помощью нейросетевых моделей, могут быть идентифицированы и использованы для прогнозирования структурных классов антибиотиков. Мы проверили эту гипотезу, разработав объяснимый, основанный на подструктурах подход для эффективного исследования химических пространств с помощью глубинного обучения.
Мы определили антибиотическую активность и профили цитотоксичности клеток человека для 39 312 соединений и применили совокупность графовых нейронных сетей для предсказания антибиотической активности и цитотоксичности для 12 076 365 соединений. Используя алгоритмы объясняемых графов, мы определили основанные на субструктурах обоснования для соединений с высокой прогнозируемой антибиотической активностью и низкой прогнозируемой цитотоксичностью.
Нами было эмпирически протестировано 283 соединения и обнаружено, что соединения, проявляющие антибиотическую активность против Staphylococcus aureus, были обогащены предполагаемыми структурными классами, вытекающими из обоснований. Из этих структурных классов соединений одно оказалось селективным в отношении метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентных энтерококков, избегало развития выраженной резистентности и снижало титры бактерий в мышиных моделях кожной и системной инфекции, вызванной MRSA.
Наш подход позволяет открывать структурные классы антибиотиков с помощью глубинного обучения и демонстрирует, что модели машинного обучения при поиске лекарственных препаратов способны быть объяснимыми, давая представление о химических структурах, лежащих в основе селективной активности антибиотиков.
