Ученые из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании в настоящее время определили белок под названием гистон деацетилаза 3 (HDAC3) как дирижера воспалительного ответа иммунной системы на инфекцию. При использовании как специально культивируемых клеток, так и моделей мелких животных, было установлено, что HDAC3 принимает непосредственное участие в производстве агентов, способствующих уничтожению вредных патогенов, а также в восстановлении гомеостаза. Эта работа, опубликованная в журнале Nature, показывает, что некоторые из тестируемых методов борьбы с раком и тяжелыми воспалительными состояниями, такими как сепсис, которые нацелены на молекулы, такие как HDAC3, на самом деле могут иметь непреднамеренные и смертельные последствия.
"Наша работа показывает, что HDAC3 является ключом к врожденному иммунному ответу и как инь и янь может как вызвать, так и уменьшить воспаление", - сказал старший автор Митчелл А. Лазар (Mitchell A. Lazar), директор Института диабета, ожирения и метаболизма (ИДОМ). "Теперь, когда мы понимаем это, намного яснее, куда должна быть нацелена терапия для того чтобы противостоять потенциально смертельному воспалению".
Хотя для воспаления характерно появление отеков, оно также включает в себя изменения в кровотоке и проницаемости кровеносных сосудов, а также миграцию лейкоцитов. Хорошо срежиссированная воспалительная реакция должна быстро и точно локализовать и устранить опасность, прежде чем перейти к противовоспалительным процессам, способствующим удалению поврежденных тканей, чтобы организм мог начать восстанавливаться.
Однако воспалительная реакция организма также может его повредить. Следовательно, когда механика воспаления проходит бесконтрольно, могут развиться такие заболевания, как рак, болезни сердца, диабет и даже КОВИД-19. Слишком много воспаления может вызвать такие вещи, как септический шок, который вызывает многочисленные отказы органов из-за неконтролируемой "цитокиновой бури", явление о котором широко сообщается у пациентов, инфицированных COVID-19.
Таким образом, открытие HDAC3 в качестве дирижера воспалительного процесса имеет широкие последствия. В исследовании использовались несколько передовых геномных технологий для выделения и локализации HDAC3. Этот белок функционирует в основном как фермент, который является катализатором, вызывающим различные реакции в организме. Ученым удалось обнаружить механизм, с помощью которого он переключается между различными ферментативными состояниями, способность, которая позволяет ему как активировать, так и подавить реакцию воспаления, быть инь и янь воспаления.
Для проверки того, что фермент делает на практике, исследователи посмотрели на то, как модели мышей реагируют на токсин тремя различными способами. Во-первых, они посмотрели на модели, которым не хватает HDAC3 в макрофагах, клетках, которые иммунная система использует для уничтожения вредных присутствий в организме. Там наблюдался высокий уровень защиты от инфекционного токсина. В различных моделях, когда HDAC3 присутствовал и позволял функционировать своим типичным функциям фермента, наблюдалась умеренная защита и смертность, которая соответствовала тому, что ожидалось, когда присутствовал этот тип токсина. Но в третьей модели, когда активность фермента HDAC3 была полностью заблокирована, заменив его мутантной формой себя, наступал сепсис и вырастала летальность.
"Мы показали, что именно неферментативные функции HDAC3, ранее недооцененные, отвечают за выработку цитокинового шторма и повышенную смертность", - сказал ведущий автор исследования Хоанг К. Б. Нгуен (Hoang C. B. Nguyen). Ферментативные функции HDAC3, с другой стороны, на самом деле помогают "охладить" неферментативные функции. Когда неферментные функции существуют изолированно, это неконтролируемо и вредно".
Важно отметить, что всё это относится только к HDAC3 в макрофагах. В то время как отсутствие молекул HDAC3 в этих клетках иммунной системы дает наилучший результат, усилия по его полному удалению из организма человека могут быть катастрофическими, так как он помогает формировать клетки, необходимые организму для жизни.
Двигаясь вперед, исследователи надеются, что их работа послужит основой для фармацевтическим разработкам. Особое внимание уделялось ингибиторам HDAC как методу борьбы с раком и воспалением.
"Традиция нацеливания на ферментативные функции молекул HDAC существует уже несколько десятилетий, но мы хотим привлечь внимание к неферментативным функциям", - сказал Нгуен. По словам Конфуция, который ввел систему философии Инь и Ян: "Не стреляйте из пушки по воробьям", так как это может нанести больше вреда, чем пользы".
В настоящее время результаты этого исследования могут также иметь некоторые последствия для лечения КОВИД-19, как некоторые из пациентов страдают от септически-подобных состояний.
Токсин, используемый в этом исследовании, производит воспалительный "цитокиновый шторм", очень похожий на то, что было замечено при тяжелой инфекции КОВИД-19", - сказал Лазар. "Если человеческий цитокиновый шторм похож на мышиный, наши исследования показывают, что нацеливание на белок HDAC3, а не активность его ферментов, может снизить вирулентность вируса".
