Рост числа резистентных к антибиотикам грамотрицательных патогенов заставляет клиницистов прибегать к антибиотикам последнего резерва, включая полимиксины.
В то же время рост резистентности к колистину у патогенов с множественной лекарственной резистентностью снижает терапевтическую ценность этого класса препаратов. Полимиксины взаимодействуют с липидным компонентом А липополисахарида (ЛПС), выстраивая ЛПС в гексагональные агрегаты, образующие кристаллические структуры, которые дестабилизируют внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий. За пермеабилизацией внешней мембраны следует разрыв и утечка цитоплазматического содержимого, однако точный механизм этого лизиса остается неизвестным. В одной из последних работ было указано, что конечной целью колистина является ЛПС во внешнем слое цитоплазматической мембраны, что согласуется с широко признанным механизмом, при котором колистин нарушает физическую целостность цитоплазматической мембраны, вызывая утечку внутриклеточного содержимого.
Резистентность к полимиксиновым антибиотикам преимущественно опосредована ковалентной модификацией фосфатов липида А, что снижает сродство полимиксинов к ЛПС. Добавление катионных фосфо-таноламиновых (PEtN) и/или 4-амино-4-дезокси-L-арабинозных (L-Ara4N) молекул опосредуется соответствующими трансферазами, EptA и ArnT. Хромосомные мутации, конститутивно активирующие двухкомпонентные системы PhoPQ и PmrAB, которые регулируют экспрессию eptA или arnT, ассоциируются с резистентностью к полимиксину. Аналогично, ген плазмидоопосредованной резистентности mcr-1 является ортологом eptA, обеспечивая резистентность за счет модификации липида A2 с помощью PEtN. Модификация липида А оказывает ограниченное влияние на способность полимиксина пермеабилизировать внешнюю мембрану, однако она подавляет литическую активность полимиксина.
Последние данные свидетельствуют о том, что модификация ЛПС в наружном слое цитоплазматической мембраны защищает от лизиса. Для продления клинического применения полимиксинов можно использовать подходы комбинированной терапии. В частности, полимиксины оказались синергичными партнерами с соединениями:
(1) направленными на ферменты, ответственные за модификацию липида А,
(2) нарушающими цитоплазматическую мембрану для усиления полимиксинового лизиса,
(3) направленными на двухкомпонентные системы, контролирующие модификацию липида А10-12 или
(4) функционирующими как антимикробные препараты, для проникновения которых необходимы полимиксины.
Более того, ненаправленный скрининг адъювантов колистина позволил выявить биологически активные соединения с неустановленными механизмами синергизма. Мы предположили, что ингибиторы биотина или FAS восстанавливают чувствительность к колистину путем ограничения пула доступных жирных кислот для синтеза фосфолипидов, что в конечном итоге изменяет состав мембранных липидов. В этой статье мы показываем, что ингибирование биотина или синтеза жирных кислот (FAS) может преодолеть резистентность к полимиксину и предотвратить развитие спонтанной резистентности. Мы описываем способность ингибитора биосинтеза биотина, MAC13772, синергировать с колистином исключительно против бактерий, резистентных к колистину.
MAC13772 косвенно нарушает синтез жирных кислот (FAS) и восстанавливает чувствительность к колистину. Соответственно, мы обнаружили, что комбинации колистина и других ингибиторов FAS, церуленина, триклозана и Debio1452-NH3, имеют широкий потенциал против хромосомной и плазмидно-опосредованной резистентности к колистину. Более того, комбинированная терапия с использованием колистина и клинически значимого ингибитора FabI, Debio1452-NH3, показала эффективность против mcr-1-позитивной Klebsiella pneumoniae и резистентной к колистину Escherichia coli при системных инфекциях у мышей. Используя химическую геномику, липидомику и транскриптомику, мы изучили механизм взаимодействия. Мы предполагаем, что ингибирование FAS восстанавливает чувствительность к колистину за счет истощения синтеза липидов, что приводит к изменению состава фосфолипидов.
В целом, эта работа обнаруживает удивительную связь между FAS и резистентностью к колистину.
