Понимание уровня резистентности и перекрестной резистентности может улучшить эффективность протоколов последовательного (sequential) лечения антибиотиками.
Последовательное лечение с использованием антибиотиков, которые схожи, но часто чередуются, является эффективным способом уничтожения бактерий и предотвращения лекарственной резистентности, сообщается в исследовании, опубликованном в журнале eLife. Результаты опровергают широко распространенное мнение о том, что использование похожих антибиотиков способствует возникновению перекрестной резистентности, и показывают, что имеющиеся антибиотики могут предложить неизученные, высокоэффективные варианты лечения.
"В настоящее время мы переживаем антибиотический кризис, когда чрезмерное использование антибиотиков приводит к росту резистентности к ним, и некоторые инфекции становится трудно и даже невозможно лечить", - говорит первый автор исследования Адити Батра. "Именно способность патогенов эволюционировать и адаптироваться к лекарственным препаратам лежит в основе этой устойчивости, но эволюционная теория предсказывает, что адаптация затруднена, когда окружающая среда быстро меняется. Мы хотели проверить, сможем ли мы использовать последовательное лечение антибиотиками, чтобы замедлить эволюцию человеческих патогенов и ограничить их резистентность".
Авторы использовали Pseudomonas aeruginosa и протестировали три различные комбинации антибиотиков в лабораторных условиях, оценив их эффективность в уничтожении различных субпопуляций эволюционировавших бактериальных клеток. Два набора антибиотиков принадлежали к β-лактамам, которые имеют общий структурный компонент - β-лактамное кольцо. Другой набор антибиотиков работал по другим механизмам.
К удивлению авторов, лечение обоими наборами β-лактамных антибиотиков лучше уничтожало популяции бактерий, чем некоторые неродственные антибиотики. Более того, быстрое переключение между отдельными антибиотиками приводило к гораздо лучшему уничтожению популяций бактерий, чем при более медленном переключении между ними. Это говорит о том, что быстрое переключение между антибиотиками ограничивало способность бактерий адаптироваться к препаратам. Учитывая этот неожиданный результат, группа исследовала механизмы, вызывающие это эволюционное ограничение.
Они изучили изменения в ростовых свойствах, профилях резистентности и полногеномных последовательностях популяций P. aeruginosa, подвергшихся лечению наиболее мощной комбинацией β-лактамных антибиотиков, которая сочетала карбенициллин, дорипенем и цефсулодин. Они отметили, что при быстром переключении очередностей рост бактерий при переходе на дорипенем был значительно ниже, чем при использовании двух других антибиотиков, что указывает на то, что устойчивость к этому препарату может возникать медленнее.
Исследователи также проверили, делают ли физиологические изменения, происходящие в результате воздействия препаратов, бактерии резистентными или более восприимчивыми к другим препаратам в комбинации. Они обнаружили, что спонтанное развитие резистентности было намного ниже для дорипенема, чем для двух других препаратов. Перекрестная резистентность к этому препарату также была меньше, чем к двум другим антибиотикам. Отсутствие перекрестной резистентности может свидетельствовать о наличии так называемой коллатеральной чувствительности; это означает, что мутантные клетки, ставшие резистентными к одному препарату, сохраняют по крайней мере исходный уровень восприимчивости ко второму препарату. Известно, что коллатеральная чувствительность важна для эффективности последовательного лечения.
"Хотя последовательное лечение такими похожими антибиотиками должно было бы ускорить эволюцию резистентности, мы обнаружили, что это не так, если резистентность к одному из антибиотиков возникает медленнее, и если антибиотики проявляют коллатеральную чувствительность друг к другу",
- говорит старший автор Хинрих Шуленбург, научный сотрудник Института эволюционной биологии Макса Планка и профессор Кильского университета. "Иронично, что дифференциальный профиль перекрестной резистентности β-лактамных препаратов оказался ключевым фактором для потенцирования лечения, хотя обычно это используется для того, чтобы отменить лечение, в котором используются исключительно эти препараты. Наше исследование показывает, что показатели спонтанной резистентности к компонентным антибиотикам могут быть использованы в качестве руководящего принципа для последовательного лечения и могут улучшить потенцию протоколов."
Aditi Batra et al. Высокая эффективность последовательной терапии только β-лактамными антибиотиками (аннотация).
Эволюционная адаптация является основным источником возникновения резистентности к антибиотикам у бактериальных патогенов. Эволюционно-информированная терапия направлена на ограничение резистентности путем учета эволюционирования бактерий. Ранее было показано, что последовательное лечение антибиотиками, направленное на различные бактериальные процессы, ограничивает адаптацию через генетические компромиссы резистентности и отрицательный гистерезис.
Лечение гомогенными наборами антибиотиков обычно считается невыгодным, поскольку оно должно быстро привести к перекрестной резистентности. Мы опровергли это предположение, определив эволюционный ответ Pseudomonas aeruginosa на экспериментальное последовательное лечение гетерогенными и гомогенными наборами антибиотиков. К нашему удивлению, мы обнаружили, что быстрое переключение между только β-лактамными антибиотиками приводит к увеличению вымирания бактериальных популяций. Мы продемонстрировали, что вымиранию благоприятствуют низкие темпы спонтанного возникновения резистентности и низкие уровни спонтанной перекрестной резистентности между последовательно используемыми антибиотиками.
Обнаруженные принципы могут помочь в оптимизации использования имеющихся антибиотиков в высокоэффективных эволюционно-информированных схемах лечения.
