Генеративный искусственный интеллект позволил исследователям разработать новые, синтезируемые антибиотики против опасного и часто резистентного к лекарствам человеческого патогена.
Клиницисты регулярно назначают антибиотики перед операциями, чтобы снизить риск инфицирования. Однако с ростом резистентности к противомикробным препаратам во всем мире и нехваткой новых антибиотиков бактериальные инфекции становятся все более серьезной проблемой для медицины. "У нас сейчас очень скудный ассортимент антибиотиков, который пополняется [в основном] аналогами существующих классов лекарств, - говорит Джон Стокс, биохимик из Университета Макмастера. Без разработки структурно и функционально новых антибактериальных препаратов, по прогнозам исследователей, уровень летальности, связанный с устойчивыми к противомикробным препаратам бактериями, будет продолжать расти и к 2050 году достигнет 10 миллионов смертей в год.
В недавно опубликованной в журнале Nature Machine Intelligence статье Стокс и его коллеги привлекли помощь искусственного интеллекта (ИИ) для разработки структурно новых антибиотиков, которые можно легко синтезировать в лаборатории. Такой подход может помочь ускорить как разработку антибиотиков, так и открытие новых препаратов.
Особую озабоченность ученых вызывают шесть высоковирулентных и устойчивых к антибиотикам видов бактерий - Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и виды Enterobacter, известные как ESKAPE-патогены. Один из этих патогенов, A. baumannii, представляет собой устойчивый к высушиванию и дезинфицирующим средствам микроб, вызывающий опасные для жизни внутрибольничные инфекции кожи, легких, мочевыводящих путей, мозга, кровотока и мягких тканей. Из-за серьезности угрозы, которую он представляет для здоровья населения планеты, Всемирная организация здравоохранения отнесла этот патоген к числу приоритетных в плане разработки новых средств лечения и диагностики.
Для решения этой задачи Стокс и его сотрудники решили использовать искусственный интеллект для поиска новых молекул с антибактериальной активностью против A. baumannii. Традиционно используемые модели ИИ прогнозируют характеристики химических веществ, позволяя исследователям находить синтезируемые соединения с желаемыми свойствами, но они проверяют только существующие химические библиотеки. С другой стороны, новые генеративные модели ИИ позволяют ученым создавать новые химические соединения с требуемыми свойствами, но этот подход не лишен своих подводных камней.
"Существует множество генеративных алгоритмов для молекулярного дизайна de novo. Проблема в том, что они, как правило, строят молекулы атом за атомом, то есть в компьютере вы можете нарисовать удивительные, красивые соединения, но не сможете перенести их в лабораторию, потому что не сможете их создать. Их невозможно синтезировать. Я всегда сравниваю это с детьми, когда они рисуют дикие вещи, например жирафа, летящего на космическом корабле. Это очень крутая картинка, но мы не можем воплотить ее в жизнь", - пояснил Стокс.
Чтобы преодолеть эти трудности, исследователи разработали генеративную модель искусственного интеллекта под названием SyntheMol, которая использует модель прогнозирования свойств для оценки потенциальной биоактивности нового химического вещества. Сначала они проверили способность молекул из трех химических библиотек подавлять или не подавлять рост A. baumannii в культуре. Эта разделенная на две части информация позволила исследователям обучить модель прогнозированию свойств, чтобы выявить важные химические свойства, потенциально способствующие их антибактериальной активности. Для того чтобы SyntheMol создавал синтезируемые соединения, Стокс и его коллеги позволили генеративному алгоритму использовать около 132 000 молекулярных строительных блоков и 13 установленных химических реакций для создания молекул. После создания молекул in silico модель предсказания свойств оценивает каждую молекулу, и эта информация используется при разработке будущих химических соединений.
После фильтрации созданных малых молекул для отбора структурно новых химических веществ Стокс и его сотрудники выделили 58 потенциальных соединений и совместно с коллегами из компании Enamine синтезировали их в лаборатории. Они подвергли культуры A. baumannii воздействию этих химических веществ и обнаружили, что шесть из них подавляют рост бактерии. Кроме того, эти же шесть молекул проявили антибактериальную активность против других видов ESKAPE, что говорит о том, что эти соединения являются хорошими кандидатами в антибиотики для дальнейшей разработки.
"Эта работа - отличный пример использования генеративного ИИ в области антибиотиков", - говорит Сезар де ла Фуэнте, биоинженер из Пенсильванского университета, который также использует ИИ для поиска антибиотиков, но не участвовал в этом исследовании. "Я с нетерпением жду, что они будут делать дальше с некоторыми из созданных ими молекул, как они их оптимизируют и как будут улучшать в будущем", - сказал де ла Фуэнте. "Чем больше групп работает в этой области, тем лучше для человечества".
Хотя SyntheMol позволил получить новые молекулы, которые проявили антибактериальную активность против A. baumannii in vitro, неизвестно, насколько хорошо эти химические вещества будут работать в клинике. "Многие вещи являются хорошими антибиотиками in vitro, но не являются хорошими антибиотиками, чтобы давать их пациентам", - говорит Стоукс. "Мы думаем о решении этой проблемы не только с точки зрения того, как найти новую молекулу, способную убивать бактерии in vitro, что представляет собой лишь одну характеристику. Сейчас мы разрабатываем алгоритмы, которые гораздо интереснее, поскольку учитывают множество свойств, необходимых человеческим лекарствам".
Стокс и его группа сейчас совершенствуют SyntheMol и другие генеративные модели ИИ, чтобы учесть такие характеристики, как растворимость, токсичность и локализация лекарств, что поможет этим алгоритмам создавать антибиотики, оптимизированные для клинического применения. Но знания, полученные в ходе этого исследования, выходят за рамки разработки антибиотиков. Исследователи также адаптируют SyntheMol для открытия новых противовирусных, противогрибковых и противораковых препаратов, и Стокс надеется, что другие ученые будут использовать этот подход для других терапевтических областей.
