Испытание разрешает спор о наилучшем дизайне мРНК для вакцин COVIDИспытание разрешает спор о наилучшем дизайне мРНК для вакцин COVID
Самый большой защитник "немодифицированной" мРНК для вакцин против инфекционных заболеваний изменил свое мнение.
Это всего лишь небольшая химическая модификация, но она вызвала большой раскол в сообществе исследователей мРНК. Сторонники утверждают, что простая химическая модификация базовой части мРНК имеет решающее значение для успеха мРНК-вакцин, позволяя им вызывать мощный иммунный ответ без серьезных побочных эффектов. Пример: бустерные вакцины COVID-19, производимые компаниями Pfizer-BioNTech и Moderna, обе имеют такую модификацию. Но некоторые производители мРНК уже давно считают, что немодифицированная мРНК вызывает более сильный иммунный ответ на патогены, что имеет последствия для разработки мРНК-вакцин.
И вот теперь самый большой сторонник немодифицированного подхода изменил свою точку зрения. Компания CureVac - одна из старейших в мире компаний, специализирующихся на мРНК и базирующаяся в Тюбингене, Германия - отказывается от немодифицированной мРНК и берет на вооружение модифицированную версию для всего своего портфеля вакцин против инфекционных заболеваний после разочаровывающих результатов испытаний вакцины COVID-19.
Модифицированная мРНК - это "лучшая технология для профилактических вакцин", - заявил на прошлой неделе Франц-Вернер Хаас, бывший исполнительный директор компании CureVac, во время конференции, на которой было объявлено о стратегическом развороте компании - отходе от позиции, которую она занимала с момента своего основания в 2000 году.
Это изменение должно помочь поставить точку в затянувшемся на десятилетия споре ученых о том, какой тип мРНК лучше всего подходит для защиты от гриппа, атипичной пневмонии и других вирусных угроз. Поворот CureVac в сторону респираторных заболеваний оставляет лишь несколько продуктов, находящихся на поздней стадии разработки, в основе которых лежит немодифицированная мРНК. Все они являются кандидатами на разработку вакцин против COVID-19 в Азии.
Вакцины, созданные на основе мРНК, работают, давая организму инструкции по производству вирусных белков. Затем эти белки обучают иммунную систему вырабатывать антитела, способные обезвредить вторгшиеся патогены. Но этот процесс работает только в том случае, если иммунная система не воспринимает саму мРНК вакцины как угрозу.
Вот тут-то и приходят на помощь модификации. В середине 2000-х годов ученые обнаружили, что замена одного из четырех нуклеотидов РНК на родственный аналог помогает сделать мРНК менее заметной для иммунной системы. После этого вакцины можно вводить в более высоких дозах, что позволяет добиться максимального ответа антител при меньшем количестве неприятных побочных эффектов - лихорадки, озноба, ломоты - которые возникают в результате иммунной реакции на саму мРНК.
В течение десятилетий компания CureVac считала, что сможет добиться того же эффекта, точно настроив последовательность мРНК так, чтобы избежать срабатывания иммунной сигнализации. Компания утверждала, что ее "оптимизированная" мРНК может вызвать весь спектр желаемых иммунных реакций без каких-либо серьезных проблем с безопасностью. Но на поздней стадии испытаний экспериментальная вакцина CureVac не дала достаточного количества антител, чтобы предотвратить появление новых вариантов SARS-CoV-2. Общее мнение таково: доза препарата CureVac была слишком низкой, но ее нельзя было повысить из-за проблем с переносимостью.
Компания создала вакцину нового поколения, которая, хотя и была построена на немодифицированной мРНК, вызывала более устойчивый иммунный ответ при той же дозе, что и предыдущая вакцина. Этот препарат поступил на клинические испытания в марте 2022 года. Но примерно в это же время в компании произошел сдвиг в сознании. Как сказал Хаас в интервью журналу Nature в том же месяце, "не должно быть какого-то религиозного взгляда на проблему модификации мРНК". Компания CureVac и ее партнер по разработке, лондонская компания GSK, решили попробовать модифицированные мРНК на практике, при этом, как сказал Хаас, идея заключалась в том, чтобы "позволить данным говорить".
В августе еще один кандидат на вакцину COVID-19 от компании CureVac приступил к клиническим испытаниям, обновленный с учетом циркулирующего варианта Омикрон SARS-CoV-2 - и теперь с модифицированной мРНК.
6 января компания CureVac представила данные предварительных испытаний, в которых сравнивались две вакцины нового поколения. При одинаковой дозе вакцина с модифицированной мРНК вызывала примерно такое же количество антител к коронавирусу, как и вакцина нового поколения на основе немодифицированной мРНК. Но что важно, она также вызвала гораздо меньше побочных эффектов, что позволило компании CureVac безопасно увеличить дозировку для достижения максимальной иммунной защиты.
Данные в пользу модификации были "очень убедительными", - считает Фил Дормитцер, руководитель глобального отдела исследований и разработок вакцин компании GSK. "Модифицированная РНК действительно доказала свою эффективность". Компания CureVac в сотрудничестве с GSK теперь продвигается вперед, используя модифицированную мРНК в высоких дозах для обеих своих программ COVID-19 и вакцины против гриппа.
CureVac - не первая компания, которая провела испытания кандидатов в вакцины с мРНК, с модификациями и без. Другие компании, включая BioNTech и Sanofi, также делали это - но ни одна из них не раскрыла полных результатов. "Вот почему исследование CureVac так полезно, - говорит вакцинолог Норберт Парди из Университета Пенсильвании. Данные могут быть предварительными, но "это первое сравнение "лицом к лицу", проведенное одной и той же компанией", - подчеркивает он. И, по словам Парди, они ясно показывают, что "модифицированная РНК - это то, что нужно".
Другой давний сторонник "натуральной" мРНК, компания Translate Bio, ныне являющаяся дочерней компанией Sanofi, в прошлом году отказалась от этого подхода. В результате осталось лишь несколько новых игроков на рынке мРНК, которые по-прежнему выступают за использование немодифицированной мРНК в респираторных вакцинах. Среди них - компания Abogen Biosciences, Китай, которая находится дальше всех в процессе испытаний вакцины COVID-19, разработанной с использованием немодифицированной мРНК. Мало кто из ученых ожидает, что эта вакцина окажется намного лучше, чем первый продукт компании CureVac. "В отрасли практически все склоняются к использованию модифицированных нуклеотидов", - отмечает Майкл Хартлейн, соучредитель компании Translate Bio.
Это верно, по крайней мере, в отношении инфекционных заболеваний, а также в отношении существующих формул. Существуют и другие, пока еще не проверенные способы доставки мРНК-вакцин, которые, возможно, не нуждаются в химической модификации. А в сфере онкологии немодифицированные вакцины на основе мРНК могут быть полезны для "терапевтических вакцин", которые лечат заболевание, а не предотвращают его. Вакцины против рака помогают иммунной системе распознать опухолевые клетки, чтобы Т-киллеры могли начать атаку. В этом контексте способность натуральных мРНК-вакцин вызывать выработку молекул, противостоящих иммунитету, может быть полезной.
Эти же молекулы могут подавлять реакцию антител, необходимую для борьбы с возбудителями инфекционных заболеваний, отмечает Каталин Карико, биохимик, которая впервые продемонстрировала важность модификации мРНК для предотвращения нежелательных иммунных реакций и которая сейчас работает консультантом в BioNTech. Однако она добавляет, что для рака ключевым фактором являются иммунные клетки-киллеры.
Проверка должна состояться в ближайшее время: в конце этого года и BioNTech, чьи вакцины против рака используют немодифицированную мРНК, и Moderna, которая использует модифицированную, представят полные данные об эффективности своих вакцин в лечении меланомы.
