Использование потенциала микробиома для применения подходов прецизионной медицины в психиатрии находится на переднем крае клинической нейронауки.
Большое внимание в этой области уделяется триллионам микробов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, называемым микробиомом кишечника. Микробиом кишечника связывают с этиологией и патогенезом ряда заболеваний и расстройств, включая воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, целиакию, астму, ожирение, рак, нейродегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания, а также психические расстройства, включая тревожные состояния, шизофрению и депрессию.
Накопленные данные свидетельствуют о различиях в составе микробиоты кишечника здоровых людей и людей с расстройствами настроения и тревожными расстройствами. В разных исследованиях сообщалось, что несколько родов бактерий обогащены у здоровых людей или обогащены при большом депрессивном расстройстве, биполярном расстройстве и общем тревожном расстройстве. Кроме того, исследования выявили ассоциации между определенными таксонами микроорганизмов кишечника и клиническими симптомами, включая тревожность и качество сна, а также тяжесть заболевания. В данном исследовании изучалась связь между составом сообщества микробиоты кишечника и клиническими симптомами, включая ангедонию, депрессию и тревожность, у лиц с текущим или прошлым диагнозом депрессии.
Чтобы оценить потенциал изучения микробиома в психиатрии, важно признать, что микробиом кишечника - это многообразная экосистема, в которой перекрестное питание микроорганизмов и конкуренция за питательные ресурсы влияют на стабильность, состав и функции микробного сообщества кишечника. В большинстве исследований до настоящего времени рассматривались ассоциации между отдельными бактериальными таксонами и клиническим фенотипом, что не учитывает динамическую и групповую природу микробиома кишечника. Эта упущенная особенность может быть критическим фактором для понимания того, как коммуникация бактерий и хозяина влияет на физиологию хозяина.
Чтобы восполнить этот пробел, мы применили новый подход с использованием передовых инструментов биоинформатики, который объединил как композиционную, так и групповую природу микробиоты кишечника. В частности, для выявления кооперированных сетей микробиоты кишечника был использован взвешенный корреляционный сетевой анализ (WCNA) - инструмент, основанный на данных, обычно используемых в геномном анализе. WCNA изучает структуру биологических сетей, определяя кластеры высококоррелированных таксонов, выявляя высокосвязанные узловые таксоны и сравнивая топологию сети, созданную с помощью различных матриц смежности. Что еще более важно, WCNA отличается от других сетевых методов тем, что при построении сетей кооперации используется мера топологического перекрытия, которая количественно определяет степень, в которой таксоны имеют общих соседей.
В этом отчете представлен анализ данных секвенирования микробиома 16S рРНК с целью выявления сетей совместно встречающихся микробных сообществ кишечника человека в выборке пациентов с текущим или многолетним диагнозом депрессии. После идентификации эти сети были использованы для ответа на следующие вопросы: (1) Связаны ли эти кооперирующие сети с клиническими симптомами (депрессия, ангедония, тревожность)? (2) Каковы узловые таксоны кооперирующих сетей и имеют ли эти узловые таксоны клиническое значение? Данная работа демонстрирует новый биоинформационный подход к созданию микробной сигнатуры на основе данных секвенирования 16S рРНК, который может быть использован в клинических психиатрических исследованиях.
Хотя симптомы тревоги являются сопутствующими как при физических, так и при психических заболеваниях, дизайн клинических исследований не позволяет адекватно учитывать наличие тревожности или других сопутствующих заболеваний. Поэтому перенос результатов клинических исследований на реальных людей с депрессией является сложной задачей. Наше исследование было направлено на лучшее понимание депрессии в реальной популяции пациентов и в нем использовался микробиомный подход, основанный на данных, для создания более целостной и биологически конкретной классификации участников с депрессией. Таким образом, мы выявили клинически значимые сообщества кишечных бактерий, которые были значительно ассоциированы с симптомами депрессии в широкой выборке людей с текущей или предшествующей депрессией.
Клинически значимый модуль совместного присутствия бактерий был снижен у людей с повышенными тревожными, депрессивными или ангедоническими симптомами и включал несколько представителей семейства Ruminococcaceae. Кроме того, несколько членов модуля, относящихся к семейству Ruminococcaceae, были значимо связаны с симптомами тревожности после многократной коррекции. Примечательно, что снижение численности таксонов Ruminococcaceae было связано с усилением депрессивных симптомов в двух больших когортах пациентов с депрессией - с 1054 и 1539 людей соответственно.
Таксоны семейства Ruminococcaceae - это бутират-продуцирующие бактерии в кишечнике человека. Бутират - это короткоцепочечная жирная кислота, являющаяся продуктом микробной ферментации. Ранее уже сообщалось о снижении количества бутират-продуцирующих бактерий у людей с депрессией. Бутират способствует поддержанию здорового кишечного барьера и гомеостатических иммунных реакций. Действительно, бутират является основным источником топлива для эпителиальных клеток кишечника, поддерживая гомеостатическую пролиферацию эпителиальных клеток кишечника. Адгезия клеток кишечного эпителия к клеткам с помощью белков плотного соединения образует кишечный барьер, который предотвращает транслокацию бактерий и метаболитов кишечника, вызывающих пагубное воспаление.
Бутират помогает поддерживать целостность кишечного барьера, а биомаркеры кишечной проницаемости, включая зонулин и кишечный белок, связывающий жирные кислоты (IFAP), ассоциируются с депрессией и тревожными расстройствами. Кроме того, бутират способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток кишечника и выработке противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, одновременно снижая количество зрелых антигенпрезентирующих дендритных клеток и уровень провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о его непосредственном значении в регуляции иммунитета. Дисрегуляция иммунного ответа сопровождается большей выраженностью депрессивных симптомов, резистентностью к широко используемым антидепрессантам и более высокой вероятностью госпитализации пациентов с депрессией. В целом, ассоциация сокращенного сообщества бутират-продуцирующих бактерий с симптомами ухудшения настроения указывает на то, что регуляция взаимосвязи микробиота - иммунитет является важной целью при исследовании причинно-следственной связи между микробиомом кишечника, иммунной дисфункцией и депрессией, а также тревожностью.
Вторым узловым таксоном клинически значимого модуля микробиоты были члены недавно выявленного семейства Christencenellaceae. Сообщалось, что бактерии семейства Christencenellaceae наследуются, как показали исследования микробиома у близнецов, и связаны с метаболическим здоровьем и старением. Численность Christencenellaceae была связана с индексом массы тела (ИМТ), причем у людей с ожирением (ИМТ > 30) численность Christencenellaceae снижена по сравнению с людьми с нормальным ИМТ. Также сообщалось о снижении численности Christencenellaceae у людей с метаболическим синдромом. Повышенное воспаление ассоциируется с повышенным ИМТ, плохим метаболическим здоровьем и депрессией.
Становятся также все более очевидными функции таксонов семейства Clostridiales Vadin BB60 . Последние исследования показывают, что оно может быть маркером здоровья оси кишечник-мозг. Сообщалось, что у пациентов с депрессией численность семейства Clostridiales Vadin BB60 была ниже, чем у здоровых людей. Кроме того, обилие Clostridiales Vadin BB60 оказалось надежным биомаркером для микробиомного лечения болезни Альцгеймера у мышей. Биологическая активность семейства Clostridiales Vadin BB60 в просвете кишечника неизвестна, однако эти таксоны были связаны с увеличением метаболитов дофамина или предшественников серотонина в стволе мозга и, возможно, способствуют микробиомной защите от экспериментально вызванного колита. Таксоны семейства Clostridiales Vadin BB60 относятся к порядку Clostridiales, и другие виды Clostridiales ассоциируются с уменьшением воспаления кишечника через увеличение числа Treg.
В целом, анализ 179 лиц с текущей или формальной депрессией, представленный в данной работе, продемонстририровал преимущества использования анализа микробиома для лучшего понимания клинической гетерогенности депрессии. Результаты данного исследования следует рассматривать как предварительные, поскольку для подтверждения клинически значимых модулей, проверки клинической полезности выявленных таксонов и определения обобщаемости результатов на широкую популяцию пациентов с депрессией необходимо повторить наши выводы в независимых выборках.
Таким образом, данное исследование выявило три кооперативных бактериальных модуля, используя данные 16S-микробиома из широкой выборки участников с депрессией. Один из этих модулей кооперации был значимо связан с клинической депрессией и тревожностью. Основываясь на полученных результатах, мы предполагаем, что пониженное обилие таксонов, продуцирующих бутират, и повышенное обилие таксонов, связанных с воспалением, могут определять повышенную тревожность и депрессивные симптомы при депрессии. Важной особенностью этой работы является инновационный подход, основанный на данных, который объединяет как состав микробиома, так и структуру сообществ. Эти результаты являются важным шагом к пониманию связи между микробиомом и депрессией, а также того, как подход, основанный на изучении сообществ, может способствовать эффективной прецизионной медицине для улучшения клинических исходов.
