Исследователи выяснили, почему инфекция Clostridioides difficile (далее - C. diff) выработала резистентность к антибиотику метронидазолу.
C. diff поражает толстую кишку (диарея и колит), вызывает ежегодно почти полмиллиона инфекций только в США и не дает покоя врачам уже несколько десятилетий. Одна из причин, почему она так распространена в медицинских учреждениях, заключается в том, что инфекция появляется после того, как пациент прошел курс лечения антибиотиками широкого спектра действия от других инфекций. Эти антибиотики нарушают работу желудочно-кишечного тракта и вызывают дисбиоз, что позволяет C. diff проникнуть в кишечник и колонизировать его.
Фторхинолоны, к которым относится ципрофлоксацин, это класс антибиотиков широкого спектра действия, к которым некоторые штаммы C. diff очень резистентны, что стало причиной глобальной вспышки C. diff в начале 2000-х годов. В 1980-х и 1990-х годах метронидазол успешно применялся для лечения инфекций, вызванных C. diff. В то время эффективность метронидазола составляла более 90%, но за последние два десятилетия она быстро снизилась и достигла 60%. Это снижение совпало со вспышками фторхинолонорезистентной инфекции C. diff в 2000-х годах по всему миру, включая Северную Америку, Великобританию, Европу и Латинскую Америку. В это время метронидазол и ванкомицин были основными антибиотиками, используемыми для лечения C. diff, пока на рынке не появился фидаксомицин.
До сих пор было неясно, как именно метронидазол стал менее эффективным против фторхинолон-резистентной C. diff. Но исследовательская группа Техасского университета под руководством Джулиана Хердла наконец-то выявила генетическую причину. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые описывают мутацию, которую эти штаммы C. diff приобрели в гене, известном как 5-нитроимидазол-редуктаза, или сокращенно nimB. Фермент nimB по сути "пережевывает" метронидазол и инактивирует его. Мутация происходит в промоторе гена, который контролирует экспрессию, что приводит к увеличению производства nimB. Заглушение или удаление nimB устраняет резистентность к метронидазолу.
"Бактерии, распространившиеся по всему миру, были резистентны к фторхинолону - это давление отбора, или принудительная эволюция в стационарах, но впоследствии они стали резистентны к метронидазолу из-за повышения регуляции гена, который разрушает метронидазол", - говорит Хердл. Теперь, когда генетический механизм резистентности к метронидазолу у C. diff выявлен, можно разработать молекулярный диагностический тест, позволяющий определить, инфицирован ли пациент этим штаммом C. diff.
До сих пор молекулярная диагностика не могла быть использована для выявления резистентной к метронидазолу C. diff, поскольку ученые не знали, какой генетический механизм необходимо искать. "В статье мы хотели обратить внимание на то, что если бы мы давно знали, что это за механизм, мы могли бы легко придумать молекулярную диагностику для резистентности метронидазола", - пояснил Хердл. "Когда вы проводите курс антибиотиков, а у пациентов возникает рецидив инфекции C. difficile, вы гонитесь за клиническим успехом, но лечить становится все труднее и труднее. Молекулярная диагностика позволит избежать гибели пациентов".
Из-за снижения эффективности метронидазол больше не рекомендуется в качестве препарата первой линии для лечения инфекции C. diff в обновленных клинических рекомендациях Американского общества инфекционных болезней (IDSA) и Американского общества эпидемиологии здравоохранения (SHEA). Однако этот недорогой препарат все еще иногда используется.
"Эти рекомендации основаны на клинических данных пациентов, но пока никто не смог доказать, что метронидазол менее эффективен из-за резистентности, а именно это мы и показали в данном исследовании", - говорит Хердл.
Следующим препаратом, который изучает группа Хердла, является ванкомицин. "Я думаю, что мы уже потеряли метронидазол в качестве средства лечения C. diff и можем потерять ванкомицин, поскольку к этому препарату также возникла резистентность", - сказал он. Если врачи смогут вмешаться раньше, используя молекулярную диагностику для выявления пациентов с ванкомицин-резистентной инфекцией C. diff, Хердл надеется, что пациентов можно будет лучше лечить и удастся избежать очередных вспышек.
