Определение динамики событий, происходящих во время инфекций мочевыводящих путей (ИМП), выявило новую потенциальную стратегию борьбы с этим заболеванием, считающимся самым распространенным видом инфекции.
Исследователи обнаружили, что последовательность событий, происходящих во время ИМП, поддерживает хрупкий баланс между реакциями, направленными на уничтожение бактерий, и реакциями, минимизирующими повреждение собственных тканей, которое может произойти в процессе.
Механизм NRF2 оказался ключевым фактором, влияющим на этот баланс, регулируя как потенциальное повреждение тканей, так и уничтожение бактерий. Лечение на животной модели ИМП одобренным FDA противовоспалительным препаратом диметилфумаратом (DMF), известным активатором NRF2, уменьшило повреждение тканей и бактериальное бремя, что открывает возможность использования DMF для лечения этого заболевания в будущем. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
"Инфекции мочевыводящих путей не только широко распространены, но, как правило, рецидивируют и приводят к появлению резистентных к антибиотикам бактерий, что представляет собой серьезную медицинскую проблему", - говорит автор исследования Индира Майсорекар.
"Более 85% случаев ИМП вызываются уропатогенной E. coli (UPEC), бактериями, которые могут прикрепляться к поверхности эпителиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность мочевого пузыря, называемых уротелиальными клетками", - рассказывает Майсорекар. Затем прикрепившиеся UPEC могут проникнуть в клетки уротелия, где они размножаются". В данном исследовании мы изучили, как клетки уротелия противостоят вторжению и пролиферации UPEC, сохраняя при этом свою целостность, что необходимо для нормального функционирования мочевого пузыря".
Работая с лабораторными культурами уротелиальных клеток, Майсорекар и коллеги обнаружили, что за вторжением UPEC в уротелиальные клетки следует точная последовательность событий. Во-первых, в первые часы после инфицирования клетки уротелия защищались, вырабатывая реактивные формы кислорода (ROS), высокоактивные соединения, которые убивают бактерии. Однако при длительном воздействии ROS также могут повреждать собственные клетки уротелия, что пагубно сказывается на состоянии мочевого пузыря. "Мы обнаружили, что накопление ROS активирует анти-ROS ответ в уротелиальных клетках, называемый NRF2-путь, который минимизирует ущерб, который избыток ROS может нанести уротелиальным клеткам", - объясняет Майсорекар.
Белок NRF2 находится в цитоплазме клеток и ассоциирован с другим белком под названием KEAP1. Когда ROS достигает определенного уровня, NRF2 отделяется от KEAP1 и направляется в ядро клетки, где активирует ряд генов. Некоторые из этих генов производят белки, блокирующие ROS, а некоторые - ограничивающие воспаление.
"Интересно, что одним из генов, активируемых NRF2, является Rab27b, который способствует элиминации UPEC из клеток уротелия", - говорит Майсорекар.
"Вместе эти скоординированные события способствуют уничтожению UPEC, сохраняя целостность клеток, атакованных бактериями".
Понимание процесса, который происходит после инфицирования UPEC, позволило разработать потенциально новую стратегию борьбы с этим заболеванием. "Мы узнали, что активный NRF2 участвует как в нейтрализации ROS, что помогает защитить клетки уротелия, так и в устранении UPEC", - рассказывает Майсорекар. "Эти результаты позволили предположить, что препарат, активирующий NRF2, такой как DMF, может помочь избавиться от инфекций UPEC". DMF одобрен FDA для лечения воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, путем ослабления воспалительной реакции.
"Работая с животной моделью ИМП, мы показали, что лечение DMF активировало NRF2, ослабляло иммунный ответ, ограничивало уровень повреждения бактериями клеток уротелия и способствовало активации RAB27B, который удалял бактерии из мочевого пузыря", - сообщила Майсорекар. "Наши результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения этого подхода в качестве потенциального метода лечения ИМП".
Женщины склонны к рецидивирующим ИМП, что может привести к хроническому воспалению, обширному повреждению слизистой оболочки мочевого пузыря и хронической инфекции. Постоянное лечение антибиотиками также негативно влияет на микробиом и способствует развитию резистентных к антибиотикам бактерий.
"Самым интересным в этой работе было выявление неантибиотической терапии, которая сдерживала инфекцию и уменьшала воспаление. Хотя предстоит еще много работы, прежде чем этот препарат попадет в клинику, лечение с помощью DMF может помочь миллионам женщин, страдающих от этого заболевания".
