Исследователи изучают препарат, используемый для лечения нервно-мышечной слабости, как потенциальное средство для лечения ботулизма.
Ботулинические нейротоксины (БНТ) - это сильнодействующие белковые яды, вырабатываемые анаэробными бактериями рода Clostridium. Эти нейротоксины действуют в нервных окончаниях, разрушая белки, необходимые для сокращения мышц, вызывая мышечную слабость, которая прогрессирует до вялого паралича. Клинические симптомы ботулизма появляются через 12-36 часов после воздействия БНТ, что является результатом периферической блокады нейротрансмиссии в нервно-мышечных соединениях и вегетативных нервных окончаниях. При смертельных дозах нейропаралитические симптомы первоначально проявляются как дисфункции черепных нервов, которые быстро переходят в остановку дыхания.
Единственным специфическим методом лечения ботулизма является пассивная иммунизация анатоксином, который блокирует поглощение БНТ нейронами, но не влияет на молекулы токсина, уже интернализованные в нейроны. Анатоксин высокоэффективен, если вводить его до поглощения нейронами, однако БНТ обладает высоким сродством к пресинаптическим рецепторам и отсроченным проявлением паралича; таким образом, при летальных дозах паралитическое количество токсина может интернализироваться в двигательные нейроны до появления симптомов ботулизма.
Соответственно, введение антитоксина симптоматическим пациентам снижает способность предотвратить паралич дыхательных путей. Действительно, примерно в 70% случаев ботулизма требуется искусственная вентиляция легких, если анатоксин вводится более чем через 48 ч после появления симптомов. В этих случаях основная польза от отсроченного введения антитоксина заключается в сокращении продолжительности паралича за счет предотвращения дополнительного поглощения БНТ нейронами.
Своевременное введение анатоксина осложняется сложностью диагностики ранних стадий ботулизма, необходимостью срочного нахождения и доставки анатоксина, а также требованием вводить антитоксин в течение нескольких часов для мониторинга гиперчувствительности, сывороточной болезни или других побочных инфузионных реакций. В настоящее время единственным специфическим лечением ботулизма является раннее введение анатоксина. Однако он эффективен только в том случае, если вводится до появления симптомов ботулизма. После появления симптомов три из четырех пациентов нуждаются в длительной искусственной вентиляции легких для поддержания жизни.
"Несмотря на десятилетия усилий, противоядия от угрожающих жизни последствий ботулизма не существует. Эта неудача объясняется, прежде всего, тем, что токсин прячется в нервных окончаниях, где он представляет собой сложную мишень для доставки терапевтических молекул", - говорит соавтор исследования Патрик Макнатт, возглавляющий исследовательскую работу в Института регенеративной медицины Уэйк Форест.
Авторы, основываясь на результатах своей предыдущей работы, показали, что применение препарата 3,4-диаминопиридина (3,4-DAP) обращает вспять симптомы ботулизма в доклинической модели. Этот препарат является утвержденным средством лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона, аутоиммунного заболевания, вызванного снижением высвобождения ацетилхолина и нервно-мышечной слабостью. Паралич при ботулизме вызывается снижением высвобождения ацетилхолина из двигательных нервных окончаний до подпороговых уровней, необходимых для сокращения мышц. Ацетилхолин - главный химический мессенджер парасимпатической нервной системы, части вегетативной нервной системы, которая сокращает гладкие мышцы, расширяет кровеносные сосуды и замедляет сердечный ритм.
Для этого исследования, недавно опубликованного в журнале Molecular Medicine, ученые разработали животную модель непрерывной инфузии 3,4-DAP и измерили дозозависимое влияние на токсические признаки и выживаемость после смертельной дозы ботулинического нейротоксина. Инфузия 3,4-DAP вызывала симптоматические и антидотные эффекты при клинически значимых уровнях в крови крыс со смертельными дозами наиболее распространенного серотипа БНТ. Терапевтические преимущества проявлялись при уровнях воздействия 3,4-DAP, соответствующих утвержденной клинической дозировке. Для выживания требовалась непрерывная инфузия 3,4-ДАП в течение более 4 дней, что позволяло предположить, что антидотные результаты возникли в результате устойчивого терапевтического эффекта.
3,4-ДАП - первая молекула, которая обращает вспять системный паралич и способствует выживанию в животных моделях ботулизма, демонстрируя потенциал для удовлетворения критической потребности в лечении, не устраняемой обычным анатоксином. Эти данные свидетельствуют о большом потенциале 3,4-DAP в качестве средства лечения клинического ботулизма, вызванного серотипом, наиболее часто ассоциированным с заболеванием человека.
