Изучение роли перорального валацикловира в лечении герпетического энцефалита Изучение роли перорального валацикловира в лечении герпетического энцефалита
Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса (HSE), вероятно, является самой серьезной герпетической инфекцией, с которой могут столкнуться пациенты.
Варианты лечения HSE очень ограничены, единственным утвержденным (в США) противовирусным препаратом для лечения этой разрушительной инфекции является внутривенный ацикловир. Учитывая логистику длительного внутривенного лечения, клиницисты проявляют интерес к пероральному валацикловиру для упрощения лечения пациентов с клиническим улучшением. Учитывая ограниченные данные, применение перорального валацикловира при HSE требует дальнейшего обсуждения.
HSE - это воспаление паренхимы головного мозга в результате инфицирования вирусом простого герпеса. Ежегодная заболеваемость HSE составляет примерно один случай на 250 000-500 000 человек во всем мире. Без лечения риск смертельного исхода составляет 70%, но даже при своевременной диагностике и лечении риск оценивается от 20% до 30%. HSV - это двухцепочечные ДНК-вирусы, принадлежащие к подсемейству альфа-герпесвирусов семейства Herpesviridae. Существует два вируса HSV - HSV-1 и HSV-2, оба передаются от человека к человеку через слизистые оболочки или поврежденные кожные покровы и вызывают пожизненные инфекции. HSV-1 обычно распространяется при прямом контакте с выделениями из полости рта или герпетическими поражениями, в то время как HSV-2 распространяется при половом контакте. Инфекции HSV-1 вызывают энцефалит чаще, чем HSV-2, и ответственны примерно за 10%-20% случаев вирусного энцефалита в США.
Патогенез HSE изучен недостаточно хорошо, но может быть результатом первичной инфекции, реактивации латентной инфекции или реинфекции другим штаммом. После вторжения в центральную нервную систему (ЦНС) разрушение нейронов опосредуется иммунной системой или прямым вирусным повреждением. HSV может попасть в мозг из периферического очага или в результате виремии, что приводит к острому или подострому началу HSE. После инфицирования мозга могут появиться ранние признаки и симптомы в виде лихорадки, недомогания, головной боли и тошноты. Более тяжелые клинические проявления включают изменение психики, неврологические симптомы и судороги. Несмотря на получаемое лечение, инвалидность или неврологические нарушения возникают более чем у половины пациентов с HSE.
Терапия HSE включает в себя быстрое начало внутривенного введения ацикловира. Раннее выявление HSE и начало применения ацикловира необходимы для снижения летальности и улучшения клинических исходов; однако выявление HSE затруднено из-за отсутствия у него уникальных клинических признаков. Поэтому ацикловир рекомендуется принимать всем пациентам с подозрением или диагнозом HSE.
После введения ацикловир трифосфорилируется внутриклеточно с образованием его активной формы - ацикловир трифосфата, который конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК. Включение трифосфата ацикловира в вирусную ДНК приводит к остановке синтеза цепи ДНК, предотвращая синтез ДНК и вирусную репликацию.
Хотя ацикловир внутривенно эффективен против HSE, лечение требует внутривенного доступа и является дорогостоящим. Таким образом, терапия, которая является менее инвазивной и доступна в амбулаторных условиях, является преимуществом. Это дает основание для использования валацикловира, производного ацикловира.
Для того чтобы препарат был эффективен при инфекции ЦНС, необходимо достичь адекватных концентраций в спинномозговой жидкости (СМЖ). Средняя 50% ингибирующая концентрация (IC50) ацикловира против вирусов герпеса составляет от 0,07 до 0,97 г/мл. Средняя концентрация ацикловира в плазме крови при приеме 10 мг/кг каждые 8 часов составляет приблизительно 23 г/мл. Поскольку 50% плазменной концентрации ацикловира присутствует в СМЖ, его уровень значительно превышает IC50 для вирусов герпеса. Из-за низкой биодоступности ацикловира при пероральном приеме его концентрация в плазме составляет лишь 15-30 % от той, которая достигается при внутривенном введении ацикловира, что приводит к уровням, недостаточным для лечения инфекций ЦНС.
В отличие от этого, пероральный валацикловир в высоких дозах (HDVA) может достигать таких же концентраций в плазме, как и ацикловир внутривенно, поскольку валацикловир обладает лучшей биодоступностью. В доклинических фармакокинетических исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, валацикловир в дозе от 1,5 до 2 г четыре раза в день достигал сходной концентрации по сравнению с внутривенным ацикловиром 10 мг/кг каждые 8 часов.
Отдельное фармакокинетическое исследование во Вьетнаме включало взрослых пациентов с предположительным диагнозом HSE для начала лечения валацикловиром по 1 000 мг три раза в день. Для оценки достижения адекватного уровня ацикловира в СМЖ анализировалась плазма, а также уровни в СМЖ. В исследовании приняли участие девять пациентов, но только четыре пациента завершили полный курс лечения продолжительностью 21 день. Из тех, кто не завершил исследование, у двух пациентов были отрицательные результаты ПЦР-теста СМЖ на HSV, два пациента умерли и один пациент отказался от участия в исследовании.
Пероральный валацикловир достигал адекватных концентраций в течение всего периода исследования. Однако проникновение ацикловира в СМЖ снизилось во время лечения. Соотношение концентрации СМЖ/плазма снизилось с 22,9% на 2-й день до 12% на 20-й день. Вероятно, это было связано с уменьшением проникновения ацикловира в СМЖ по мере улучшения состояния пациента. Следует отметить, что на 20-й день средняя концентрация ацикловира в СМЖ все еще превышала IC50 для большинства клинических изолятов HSV. У всех пациентов, которые оставались в исследовании до 10-го дня, ПЦР-тесты на HSV были отрицательными.
В 2011 году нехватка ацикловира для внутривенного введения заставила клиники США принять меры по сохранению его использования для тех, кто получит наибольшую пользу от терапии. В отчете Северо-Западного мемориального госпиталя описывается их опыт борьбы с этим дефицитом. Частью их плана было применение HDVA в дозе 6 г в день для лечения предполагаемого вирусного синдрома у пациентов, не соответствующих строгим критериям для введения ацикловира внутривенно.
Авторы ретроспективно проанализировали пациентов, получавших HDVA, чтобы оценить результаты. Пятнадцать пациентов получали HDVA в течение периода наблюдения, включая трех пациентов с подтвержденной инфекцией ЦНС HSV и одного пациента с энцефалитом, вызванным Varicella zoster. Средняя суточная доза валацикловира составила 3 г, средняя продолжительность терапии - 11 дней. Из тех, кто лечился с помощью HDVA, у двух пациентов возникли неврологические последствия, а один был повторно госпитализирован в течение 30 дней из-за бактериемии. Самым распространенным нежелательным побочным эффектом была тромбоцитопения, за которой следовали головная боль, тошнота и сыпь. Ни одному пациенту не потребовалось прекращение лечения или дополнительное лечение из-за неблагоприятных побочных эффектов.
Имеется несколько сообщений об успешном применении перорального валацикловира для лечения HSE после первоначального лечения ацикловиром внутривенно. Одно из сообщений относится к 12-летнему ребенку, у которого на фоне внутривенного введения ацикловира появилась сыпь. Пациент был переведен на валацикловир 1 000 мг три раза в день в течение последних 10 дней лечения, который хорошо переносился.
Очевидно, что до широкого распространения перорального валацикловира для терапии HSE необходимо провести дополнительную работу. Дополнительные исследования по оценке перорального валацикловира при HSE могут превратить потенциал в реальность, но до тех пор лечением выбора является внутривенный ацикловир, а пероральный валацикловир может рассматриваться только в каждом конкретном случае.
Литература:
- Bradshaw MJ, Venkatesan A. Neurotherapeutics. 2016;doi:10.1007/s13311-016-0433-7.
- Chan PKS, et al. Hong Kong Med J. 2000;6(1):119-121.
- Cunha BA, Baron J. J Chemother. 2017;doi:10.1179/1973947815Y.0000000065.
- Jacobson MA. J Med Virol. 1993;doi:10.1002/jmv.1890410529.
- McLaughlin MM, et al. Infect Dis Ther. 2017; doi:10.1007/s40121-017-0157-y.
- Pouplin T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;doi:10.1128/AAC.01023-10.
- Skelly MJ, et al. Antivir Chem Chemother. 2012; doi:10.3851/IMP2129.
