Сахарный диабет (СД) - это комплекс гетерогенных метаболических нарушений, характеризующихся гипергликемией и непереносимостью глюкозы, с высокой и растущей распространенностью и многочисленными осложнениями.
Согласно классическому мнению, сахарный диабет 1 типа (T1DM) возникает в результате аутореактивного Т-клеточно-опосредованного частичного или абсолютного разрушения β-клеток поджелудочной железы у пациентов. В отличие от этого, сахарный диабет 2 типа (T2DM) является результатом прогрессирующей потери достаточной секреции инсулина панкреатическими β-клетками в контексте инсулинорезистентности (ИР). По данным Международной диабетической федерации, в 2019 году в мире насчитывалось более 463 миллионов больных СД, и, по оценкам, это число возрастет до 578 миллионов к 2030 году и даже до 700 миллионов к 2045 году.
В последнее десятилетие исследования микробиома кишечника стремительно развиваются благодаря прогрессу в технологиях секвенирования и анализа данных. Было обнаружено, что дисбиоз микробиоты кишечника представлен как у пациентов с T1DM, так и у пациентов с T2DM. Дисбиоз микробиоты кишечника может вызвать его негерметичность, что приводит к бесконтрольному проникновению внешних антигенов в кровеносную систему. Эти антигены могут активировать островковый аутоиммунитет и непосредственно повреждать β-клетки поджелудочной железы, а метаболиты микробиоты кишечника могут также вызывать гормональные эффекты, приводящие к метаболическим нарушениям.
Иммунные и метаболические нарушения играют важную роль в патогенезе СД. Кроме того, доказана связь многих диабетических осложнений с микробиотой кишечника, включая диабетическую ретинопатию, вызванные диабетом когнитивные нарушения, диабетическую периферическую нейропатию и диабетическую нефропатию. Хотя роль микробиоты кишечника в патогенезе СД еще не выяснена, все больше исследователей связывают новые надежды на лечение СД с микробиологической терапией.
В данном обзоре приводится краткое описание состава микробиоты кишечника у здоровых людей и сравнение с пациентами с T1DM и T2DM. Кроме того, мы рассмотрим роль дисбиоза микробиоты кишечника в патогенезе СД, в частности, нарушения герметичности кишечника, иммунные нарушения и метаболические нарушения. В заключительной части данной статьи также будет представлен процесс терапии СД на основе микроорганизмов.
Дисбиоз микробиоты кишечника при T1DM
Предыдущие исследования выявили различия в микробиоте кишечника между здоровыми людьми и пациентами с T1DM. Стабильность, взаимосвязь, обилие и состав микробиоты кишечника, вероятно, влияют на развитие T1DM. Снижение разнообразия микробиоты является общим для микробиоты кишечника сдвигом, связанным с развитием T1DM.
На уровне фил было хорошо документировано, что доля филы Firmicutes уменьшилась у пациентов с T1DM по сравнению с группой здоровых людей, в то время как обилие Bacteroidetes последовательно увеличивалось. Кроме того, предыдущие исследования показали, что соотношение F/B значительно увеличивалось со временем у детей, которые в конечном итоге прогрессировали до клинического T1DM и T1DM. Однако исследования также показали отсутствие разницы в соотношении F/B между пациентами с T1DM и здоровыми людьми. Исследования, оценивающие связь между обилием Proteobacteria и T1DM, показали противоречивые результаты: некоторые из них сообщили о положительной ассоциации, некоторые - об отрицательной, а некоторые - об отсутствии разницы.
На уровне родов у пациентов с T1DM отмечается более высокая численность 12 различных родов, включая Bifidobacterium, Bacteroides, Escherichia, Veillonella, Clostridium, Enterobacter, Lactobacillus, Ruminococcus, Streptococcus, Sutterella, Lactococcus и Blautia, среди которых Bacteroides является доминирующим родом в большинстве исследований. Более поздний анализ менделевской рандомизации выявил тесную связь между более высокой относительной численностью Bifidobacterium и более высоким риском развития T1DM.
Дисбиоз микробиоты кишечника при Т2ДМ
Факторы окружающей среды играют существенную роль в возникновении и развитии T2DM, и последние данные свидетельствуют о том, что дисбиоз микробиоты кишечника является одним из них. Как и при T1DM, микробиота кишечника при T2DM отличается от таковой у здоровых людей. Проект "Интегративный микробиом человека" обнаружил, что индивидуумы с инсулинорезистентностью (ИР) имеют отличительные молекулярные и микробные паттерны на исходном уровне по сравнению с группой здорового контроля.
На уровне филов уровень Firmicutes у пациентов с T2DM был ниже, чем у здоровых людей, а уровень Bacteroidetes - выше. Однако некоторые недавние исследования показали противоположный результат: у пациентов с T2DM уровень Firmicutes повысился, а уровень Bacteroidetes снизился. Сообщалось, что соотношение F/B в некоторых исследованиях увеличивалось, а в некоторых уменьшалось. Кроме того, последние исследования также показали повышенный уровень протеобактерий у лиц с T2DM.
На уровне родов в ходе крупномасштабного метагеномного анализа, проведенного в Китае, сравнивались структурные характеристики микробиоты кишечника у здорового контроля и пациентов с T2DM. Было установлено, что условно-патогенные микроорганизмы (Escherichia coli, Bacteroides caccae, отдельные виды Clostridium и преимущественно Eggerthella lenta) в изобилии встречались у пациентов с T2DM. Напротив, численность бутират-продуцирующей микробиоты кишечника (Roseburia intestinalis, Roseburia inulinivorans, Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzii и Clostridiales sp. SS3/4) была снижена.
Другой крупномасштабный метагеномный анализ, проведенный в Европе, продемонстрировал увеличение численности Lactobacillus gasseri, Streptococcus mutans, некоторых видов Clostridiales и Lactobacillus у пациентов с T2DM, в то время как численность бутират-продуцирующей микробиоты (Roseburia, Eubacterium eligens, Bacteroides intestinalis) была снижена. Примечательно, что в двух вышеупомянутых исследованиях сообщалось о снижении бутират-продуцирующей микробиоты у пациентов с T2DM, особенно Roseburia. Кроме того, недавние исследования подтвердили снижение количества представителей рода Clostridium у пациентов с Т2ДМ. Аналогично, более низкий уровень Akkermansia mucinphila, которая отвечает за расщепление муцина в кишечнике, также считался фактором риска T2DM.
Из вышеприведенного можно сделать вывод, что микробиота кишечника пациентов с СД характеризуется повышенным уровнем условно-патогенных микроорганизмов и пониженным уровнем пробиотиков. Кроме того, Firmicutes отрицательно связаны с T1DM, в то время как Bacteroidetes являются положительным фактором на уровне фила. Однако были получены противоречивые результаты о различиях между здоровыми людьми и пациентами с T2DM. На уровне рода, Bacteroides показал благоприятную ассоциацию как с T1DM, так и с T2DM. Кроме того, и у пациентов с Т1ДМ, и у пациентов с Т2ДМ наблюдался более низкий уровень бутират-продуцирующей микробиоты.
Прогресс в области микробной терапии при СД
С ростом понимания роли микробиоты кишечника в СД все больше исследователей пытаются использовать терапию на основе микроорганизмов для лечения СД. Эти методы лечения прямо или косвенно изменяют состав микробиоты кишечника. В данном обзоре мы рассмотрим прогресс в области микробной терапии для лечения СД.
Пробиотики и пребиотики
Исследования пробиотиков показали их способность усиливать барьерную функцию кишечника, регулировать иммунитет и конкурентно прикрепляться к слизистой и эпителиальным клеткам, что способствует лечению СД. В животных моделях пероральный прием пробиотиков повышал уровень противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, снижал уровень провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β, и регулировал иммунный баланс между Th1/Th2/ Th17/Treg-клетками. Кроме того, минеральная плотность костной ткани положительно коррелировала с количеством молочнокислых бактерий и Bifidobacterium у пациентов с СД.
Испытания на людях и животных продемонстрировали потенциал пробиотиков в профилактике и лечении СД. Сообщалось, что начало развития СД у больных диабетом без ожирения было снижено ранним приемом комплексного пробиотического препарата VSL#3. Одно исследование показало, что раннее дополнительное применение пробиотиков снижало риск развития островкового аутоиммунитета у детей с высоким риском СД Т1ДМ по HLA-генотипу, в то время как другое продемонстрировало отрицательный результат. Также было отмечено, что ранний пероральный пробиотический препарат Clostridium butyricum предотвращал развитие СД у мышей с ожирением. Комбинация галактоолигосахаридов, Bifidobacterium breve штамма Yakult и Lacticaseibacillus paracasei штамма Shirota улучшала количество общих лактобактерий и Bifidobacterium, пропорции Bifidobacterium, а также концентрацию ацетата и бутирата в фекалиях у пациентов с T2DM.
Колонизация кишечника хозяина является важным процессом, благодаря которому пробиотики выполняют свои функции. Однако, согласно одному систематическому обзору, пробиотики не оказывали влияния на состав микробиома фекалий в шести из семи изученных исследований. Поэтому использование пребиотиков для стимулирования размножения пробиотиков - еще одна идея для регулирования состава микробиоты кишечника.
Пребиотики - это неперевариваемые пищевые компоненты, которые способствуют укреплению здоровья хозяина путем регулирования состава микробиоты кишечника, особенно путем увеличения численности Bifidobacteria и/или Lactobacillus. Пребиотики улучшили гликемический контроль и снизили проницаемость кишечника у пациентов с T1DM в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, что повысило чувствительность к инсулину.
Олигосахариды человеческого молока (HMOs), наиболее распространенные пребиотики, состоящие из множества пребиотических олигосахаридов, являются одним из самых распространенных компонентов человеческого молока. Считается, что HMOs защищают от аутоиммунного СД, возможно, за счет избирательного стимулирования роста бифидобактерий. Кроме того, HMO обладают независимыми от микроорганизмов иммуномодулирующими свойствами, такими как индукция Treg-клеток и способность поддерживать целостность кишечника. Другие пребиотики, такие как длинноцепочечный инулин типа фруктозана и продукты, богатые β-глюканом, также продемонстрировали, что они непосредственно тормозят прогрессирование инсулита у мышей с ожирением и снижают заболеваемость СД.
Трансплантация фекальной микробиоты
ФМТ - это пересадка здоровых микробиомов на дисрегуляторные рецепторы микробиоты кишечника для восстановления нормального бактериального сообщества. Примечательно, что эти здоровые микробиомы могут быть не только аллогенными (алло-ФМТ), но и аутологичными (ауто-ФМТ). Ауто-ФМТ часто осуществляется путем сбора микробиоты человека, когда он здоров, и пересадки ее обратно, когда микробиота его кишечника выходит из строя. Пациенты с абдоминальным ожирением или дислипидемией могут поддерживать снижение веса и контролировать уровень глюкозы в крови после проведения ауто-ФМТ, микробиота кишечника которых была собрана на этапе вмешательства по снижению веса.
Одно недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что ауто-ФМТ предотвращает снижение секреции эндогенного инсулина в течение 12 месяцев после начала заболевания у пациентов с недавно установленным диагнозом T1DM, что позволяет предположить, что ФМТ может предотвратить текущее повреждение β-клеток у пациентов с T1DM. По сравнению с ауто-ФМТ, при алло-ФМТ реципиентам пересаживается микробиота кишечника здоровых доноров, что является важным методом лечения хронической диареи, вызванной инфекцией Clostridium difficile.
В последние годы использование ФМТ в лечении T2DM также достигло большого прогресса. Исследование на мышах с Т2ДМ показало, что ФМТ может уменьшить гипергликемию, улучшить ИР, подавить уровень хронического воспаления в поджелудочной железе и уменьшить апоптоз β-клеток. Аналогичным образом было продемонстрировано, что чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом повысилась после пересадки микробиоты кишечника от худых доноров.
Кроме того, рандомизированное клиническое исследование показало, что бутират-продуцирующая микробиота увеличилась при переносе микробиоты от здоровых худых доноров пациентам с T2DM. Более того, в последних исследованиях стали предприниматься попытки сочетать ФМТ с диетой или вмешательством в образ жизни для лечения Т2ДМ и получили лучшие результаты, чем при одиночной ФМТ.
Было замечено, что ФМТ может увеличить численность полезной микробиоты, такой как Bifidobacterium, и снизить уровень сульфатредуцирующих бактерий, Desulfovibrio и Bilophila. Как и пробиотики, ФМТ также с трудом колонизирует кишечник, но повторные ФМТ могут значительно увеличить приживление микробиоты. Примечательно, что при ФМТ реципиентам передается не только здоровая микробиота, но и потенциально опасные микроорганизмы.
Диетические мероприятия
Самым первым продуктом питания человека в жизни является грудное молоко, и мета-анализ показал, что у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, формируется стабильное сообщество микробиоты кишечника с преобладанием бифидобактерий, что благоприятствует созреванию иммунитета. Исследование случай-контроль, в котором было установлено, что длительное грудное вскармливание связано с более низким риском развития T1DM, предполагает, что исключительное и длительное грудное вскармливание является независимым защитным фактором в отношении T1DM.
Сообщалось, что диета на основе животного происхождения снижает обилие метаболизированных растительных полисахаридов Firmicutes, что приводит к уменьшению полезных короткоцепочечных жирных кислот КЦЖК, в то время как высокое потребление пищевых волокон избирательно способствовало росту группы КЦЖК-продуцирующих микробиоты кишечника и повышению уровня HbA1c, возможно, за счет увеличения выработки GLP-1.
После 1 месяца веганской диеты у пациентов с ожирением, страдающих T2DM и/или гипертонией, уменьшилось соотношение F/B и увеличилось количество Clostridium и Bacteroidetes fragile, а также значительно снизился уровень HbA1c и триглицеридов, снизился вес и улучшился уровень быстрой и постпрандиальной глюкозы.Кроме того, высокожировые диеты регулируют состав микробиоты кишечника, в основном уменьшая количество Bifidobacterium. Соотношение F/B обновлялось, когда пациенты с ожирением принимали низкокалорийные диеты с ограничением углеводов или жиров. Богатая клетчаткой диета способствует увеличению численности Prevotella, в то время как богатая белком диета связана с увеличением численности Bacteroides.
Зеленый чай, кофеин и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты полезны для восстановления измененного состава микробиоты кишечника. Употребление гуаровой камеди способствовало тому, что у пациентов с Т2ДМ наблюдался эффект снижения уровня липидов. Употребление глютена способствует развитию T1DM, изменяя состав микробиоты кишечника и иммунный ответ, что приводит к повреждению β-клеток. Дефицит цинка влияет на воспалительную реакцию и метаболический контроль, а дефицит витамина А увеличивает соотношение F/B и снижает уровень бутират-продуцирующей микробиоты кишечника.
Противодиабетические препараты
Микробиота кишечника взаимодействует с различными популярными гипогликемическими препаратами, такими как метформин, лираглутид, акарбоза и тиазолидиндионы. Антигипергликемический эффект метформина традиционно объясняется его прямым действием на сигнальный процесс в клетках печени, что приводит к снижению печеночного глюконеогенеза. Однако сообщалось, что метформин может ослаблять сокращение бутират-продуцирующей микробиоты, а микробиота кишечника поддерживает терапевтический эффект метформина за счет выработки КЦЖК.
Лечение метформином недавно диагностированного T2DM может увеличить количество желчной кислоты, тем самым улучшая ИР. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин сильно влияет на микробиоту кишечника, а у безмикробных мышей, получавших пересадку образцов фекалий от доноров, лечившихся метформином, наблюдалось улучшение толерантности к глюкозе. В модели грызунов уровень Lactobacillus в верхней части тонкой кишки был повышен, а экспрессия натрий-глюкозного котранспортера-1 (SGLT1) восстановлена, что повысило чувствительность к глюкозе после применения метформина.
Заключение и перспективы
В заключение следует отметить, что микробиота кишечника играет важную роль в возникновении и развитии СД, а ее состав у пациентов с T1DM и T2DM отличается от состава здоровых людей. В целом, обычно сообщается, что у пациентов с СД увеличивается количество условно-патогенных микроорганизмов, а количество пробиотиков снижается. В данном обзоре рассмотрена роль иммунных реакций, воспалительных реакций, метаболических нарушений и других аспектов, вызванных дисбиозом микробиоты кишечника, в патогенезе СД, что обогащает информацию о лечении СД с помощью микробиоты кишечника.
В данном обзоре также обобщается прогресс микробиологической терапии в профилактике и лечении СД, особенно текущая ситуация и перспективы применения ФМТ при СД. В настоящее время существует множество препаратов для лечения СД, но эти препараты не могут устойчиво и последовательно предотвратить прогрессирование β-клеточной недостаточности после начала СД. Поэтому вмешательство в СД посредством микробиоты кишечника имеет огромное значение. В будущем необходимо проверить эффективность воздействия микробиоты кишечника на СД с помощью клинических испытаний, а также изучить преимущества воздействия микробиоты кишечника на СД.
