Исследователи из Онкологического центра Джона Хопкинса (США) обнаружили, как определенные патогенные бактерии в кишечнике и тканях молочной железы могут способствовать развитию и прогрессированию рака молочной железы, захватывая ключевой метаболический фермент, известный как сперминоксидаза (SMOX).
Исследователи обнаружили, что воздействие патогенных бактерий, таких как Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum и Escherichia coli, значительно повышает активность SMOX, что приводит к повреждению ДНК, росту опухоли и метастазированию в лабораторных и животных моделях рака молочной железы. Работа, опубликованная в журнале Cancer Research, раскрывает новую связь между дисбактериозом и раком молочной железы, а также определяет курение как потенциальную терапевтическую мишень.
"Микробы обитают не только в нашем кишечнике. Они могут напрямую влиять на развитие рака", - говорит руководитель исследования Дипали Шарма. "Мы обнаружили, что переизбыток определенных патогенных бактерий вызывает воспаление и активирует SMOX, производя активные формы кислорода, которые повреждают ДНК и способствуют росту опухоли. Блокируя SMOX, мы смогли значительно уменьшить образование опухолей в наших доклинических моделях".
Исследователи сосредоточились на энтеротоксигенном штамме Bacteroides fragilis (ETBF), который, как известно, выделяет мощный токсин, способный реконструировать бактериальные сообщества и способствовать развитию рака. Когда клетки рака молочной железы или ткани молочной железы мышей подвергались воздействию ETBF или его токсина, уровень SMOX резко повышался, вызывая цепную реакцию, которая усиливала окислительный стресс, воспаление и нестабильность генома. Дальнейшие эксперименты показали, что Fusobacterium nucleatum и продуцирующая токсины кишечная палочка оказывают сходное действие, в то время как непатогенные бактерии - нет. Бактерии также вызвали повышение уровня воспалительных цитокинов интерлейкина-6 (IL6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNFα), которые еще больше усиливали экспрессию и активность SMOX. "Это создает порочный круг", - говорит Шарма. "Воспалительные цитокины стимулируют SMOX, SMOX вызывает окислительный стресс, а возникающее в результате повреждение ДНК способствует росту и распространению опухоли".
Чтобы проверить, можно ли остановить это бактериальное воздействие, исследователи обработали клетки рака молочной железы на лабораторных моделях и животных двумя ингибиторами SMOX — MDL72527 и SXG-1. Оба препарата эффективно подавляли активность SMOX, снижали уровень маркеров повреждения ДНК и останавливали прогрессирование опухоли даже в присутствии патогенных бактерий. У мышей, колонизированных ETBF, развивалось больше и быстрее росли опухоли молочной железы, чем у неинфицированных контрольных животных, но у мышей, получавших ингибиторы SMOX, опухоли были заметно меньше, метастазов было меньше, а маркеры окислительного повреждения ДНК были ниже. "Эти результаты свидетельствуют о том, что фармакологическое ингибирование SMOX может быть жизнеспособной стратегией противодействия микробному дисбактериозу, способствующему развитию рака", - утверждает Шарма.
Исследование также показало, что механизм действия SMOX не уникален для B. fragilis. Экстракты патогенных культур F. nucleatum, E. coli и даже микобактерий туберкулеза также вызывали усиление SMOX-регуляции и повреждение ДНК в клетках рака молочной железы. "Эта конвергенция между различными видами бактерий позволяет предположить, что SMOX может представлять собой общий молекулярный центр, через который микробы влияют на биологию рака", - отмечает Шарма.
Полученные данные свидетельствуют о том, что оценка активности SMOX или микробного состава может помочь выявить женщин с более высоким риском развития агрессивного рака молочной железы. В настоящее время исследователи изучают ингибиторы SMOX в качестве потенциальных дополнений к стандартным методам лечения и изучают, как воспаление, вызванное микробами, влияет на иммунный ответ в отношении опухоли. "Понимание того, как бактерии взаимодействуют с раковыми клетками, открывает совершенно новые возможности для профилактики и лечения", - говорит Шарма. "Если мы сможем прервать это взаимодействие, мы сможем замедлить или даже остановить прогрессирование рака у пациентов, страдающих от микробного дисбаланса".
