Как бактерии способствуют заживлению ран
Хотя до конца XIX века бактерии не признавались возбудителями заболеваний, о пагубных последствиях бактериальных инфекций люди знали уже тысячи лет.
Некоторые из них даже превратились в мифы: например, во время Гражданской войны в США (1861-1865 гг.) считалось, что телесные раны, которые "светятся" в темноте, имеют больше шансов на заживление. Происхождение этой легенды неясно, но, по некоторым данным, она связана с битвой при Шилохе (1862 г.), в которой более 16 000 солдат, получивших ранения, лежали в холодной грязи в ожидании полевых медиков - идеальные условия для того, чтобы осколки и грязь могли вызвать инфекцию в их ранах.
Почему именно некоторые раны могли светиться, а также какое отношение это свечение могло иметь к заживлению ран, оставалось загадкой до 2001 г., когда два старшеклассника представили свою работу на Международной научной и инженерной ярмарке Intel. Их исследование показало, что биолюминесцентные патогены насекомых Photorhabdus luminescens могли выживать в ранах солдат с переохлаждением, где они могли вырабатывать антибиотики, способные подавлять рост других бактерий, вызывающих инфекцию. Кроме того, эти микробы светятся холодным голубым светом, благодаря чему раны, инфицированные P. luminescens, получили народное прозвище "ангельское сияние". Несмотря на то, что достоверные свидетельства "ангельского свечения" в Шилохе скудны, в одном из текстов, написанном за 40 лет до этого, описывается "небольшое фосфоресцирование легкой раны на ноге" во время осады Мангейма в Германии (1795 г.), что позволяет предположить, что это явление могло иметь место как там, так и в других местах.
Вывод из этой истории заключается в том, что, хотя бактерии обычно считаются возбудителями болезней, в том числе таких неприятных раневых инфекций, как гангрена, они могут быть важны и для заживления ран. Заживление раны - очень сложный процесс, в котором участвует не только кожа, но и иммунная и кровеносная системы, поскольку поверхность кожи и нижележащие ткани восстанавливаются. Дополнительную сложность этому процессу придает то, что на поверхности кожи человека обитает многочисленная микробиота, включающая бактерии, грибки и вирусы, которые могут как помогать, так и препятствовать этому деликатному процессу.
Многочисленные функции микробиоты кожи
Одна из важных функций кожной микробиоты - не допустить проникновения патогенных микроорганизмов в заживающие раны, которые являются основным местом проникновения микроорганизмов. Это может происходить как напрямую, путем выработки антимикробных молекул, уничтожающих потенциальные угрозы, так и косвенно, когда резидентные бактерии вмешиваются в механизмы патогенных микроорганизмов, вызывающих заболевания. Другой косвенный механизм - микробиота кожи приводит иммунную систему хозяина в состояние повышенной готовности.
Микробиота кожи может участвовать и даже инициировать каскад иммунологических реакций, необходимых для заживления ран. Например, представители кожной микробиоты играют важную роль в запуске первых этапов заживления ран. Бактерии-комменсалы, попадающие в рану, вызывают активацию нейтрофилов, которые важны для активации быстрых врожденных иммунных реакций. Нейтрофилы начинают экспрессировать химический мессенджер CXCL10, который, в свою очередь, привлекает больше иммунных клеток и уничтожает других микробов в ране, чтобы снизить риск инфицирования.
Одним из хорошо изученных представителей микробиоты кожи является Staphylococcus epidermidis, который может способствовать заживлению ран различными способами. Во-первых, он может продуцировать специфические соединения, такие как липотейхоевая кислота, которая ограничивает воспаление и способствует переходу к пролиферативной фазе заживления раны, когда клетки кожи размножаются и закрывают рану. Во-вторых, S. epidermis может также взаимодействовать с адаптивной иммунной системой хозяина, побуждая Т-клетки ускорять закрытие раны.
Бактериотерапия для уменьшения количества микробов, образующих биопленки
Бактериальные инфекции кожи ежегодно поражают сотни миллионов людей, в связи с чем возникает вопрос: можно ли использовать нашу собственную микробиоту кожи для лечения подобных инфекций? Хронические раны, такие как язвы, часто подвержены высокому риску инфицирования из-за длительного периода заживления и, следовательно, длительного периода уязвимости. Метод "бактериотерапии" с использованием Lactobacillus plantarum был опробован на пациентах с язвами на ногах, инфицированными несколькими биопленкообразующими бактериями. Исследование не было клиническим, однако оказалось, что применение L. plantarum на ранах уменьшает площадь язв, а также количество патогенных микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, которые являются распространенными возбудителями раневых инфекций, образующих биопленки.
L. plantarum относится к группе молочнокислых бактерий, которые часто используются в пробиотиках. Их частое применение обусловлено, в том числе, их непатогенностью, что обеспечивает безопасность для различных применений в здравоохранении и пищевой промышленности. L. plantarum может оказывать свое действие не только за счет прямого противодействия раневым патогенам, таким как P. aeruginosa, но и за счет взаимодействия с иммунной системой. Применение L. plantarum, по-видимому, способствовало привлечению в язвы нейтрофилов, которые являются первыми помощниками иммунной системы, а также фибробластов и эндотелиальных клеток, что способствовало улучшению грануляции. Однако точные механизмы, а также одобренный метод лечения бактериотерапией пока не известны.
Инженерные бактерии, способствующие заживлению ран
В дополнение к методам бактериотерапии для лечения раневых инфекций изучаются методы инженерии бактерий для выполнения специфических функций в раневой среде. В связи с широким распространением и ростом резистентности необходимо отказаться от использования антибиотиков в качестве основного метода лечения всех видов бактериальных инфекций, в том числе и кожных. Одним из вариантов является создание бактерий, специально предназначенных для выполнения полезных функций нормальной микробиоты кожи, таких как модуляция иммунной системы.
Одним из примеров такой методики в действии является недавнее исследование, в котором ученые сконструировали бактерию Limosilactobacillus reuteri R2LC, способную вырабатывать химический мессенджер иммунитета человека CXCL12-α при введении в рану. Они провели рандомизированное, слепое и плацебо-контролируемое исследование препарата под названием ILP100-Topical на людях. Помимо того, что препарат ILP100-Topical хорошо переносился испытуемыми, его повторное применение способствовало сокращению времени заживления ран и увеличению доли заживших ран через 19 дней.
Подобных исследований пока еще мало, что делает их еще более особенными. "Я очень горжусь тем, что мы дошли до первого исследования на человеке с этим проектом, который был начат в лаборатории одним из моих аспирантов", - отметила профессор Миа Филлипсон из Уппсальского университета (Швеция), чья научная группа проводила это исследование. "Это первое опубликованное исследование, в котором данный подход был опробован на людях для ускорения заживления индуцированных кожных ран", - пояснила она.
Кожа - самый большой орган человеческого тела и первый защитный барьер для всего внутреннего от всего внешнего. Микробиота кожи обитает на поверхности этого барьера, где внутреннее может периодически встречаться с внешним, вызывая борьбу за колонизацию и защиту хозяина. Эта хрупкая экосистема, безусловно, перспективна для лечения ран и других кожных заболеваний, но еще предстоит проделать большую работу, прежде чем раны будут заживать под действием бактерий.
