Геном ВИЧ заключен в структуру, похожую на конусообразный стаканчик мороженого.
«Этот рожок действительно поразил наше воображение. Как белок может сформировать такой конус?» — размышляет Уэсли Сундквист, профессор кафедры биохимии Университета Юты, чья лаборатория более 25 лет назад определила структуру белков капсида ВИЧ. С тех пор его группа и другие исследователи показали, что капсид ВИЧ — это не только его необычная форма. Например, он способствует обратной транскрипции одноцепочечной РНК вируса (ssRNA) и защищает полученную ДНК от обнаружения иммунной системой хозяина. Он мигрирует в ядро клетки хозяина — место, где вирусный геном вплетается в хромосому хозяина — раскрывая ядерные поры, когда проникает внутрь. Капсид также участвует в более поздних стадиях инфекции, включая созревание и сборку вирусных частиц.
Дэвид Санчес, профессор биотехнологии и фармацевтических наук Западного университета (США), сравнивает процесс репликации ВИЧ с симфонией. «Каждая часть симфонии должна играться правильно, чтобы музыка звучала. Если убрать одну часть или, скажем, сломать один инструмент, это испортит всю музыку». Именно для того, чтобы нарушить эту "симфонию", и предназначены антиретровирусные терапии (АРТ) и доконтактная профилактика (PrEP) — набор средств, разработанных для контроля и предотвращения ВИЧ-инфекции. Большинство этих препаратов воздействуют на несколько инструментов ВИЧ, а именно на обратную транскриптазу и другие ферменты, необходимые для его репликации. Но десятилетиями уделяемое внимание этим проверенным мишеням лекарств означает, что другие члены оркестра, такие как вирусный капсид, в основном оставались в сфере внимания только фундаментальной науки. По крайней мере, до появления ленакапавира.
Когда Сундквист открыл свою лабораторию в начале 1990-х годов, его интерес к капсиду ВИЧ был вызван тем, как белки образуют большие комплексы. «Но я думаю, что мы понимали, что работаем над важной биомедицинской проблемой», — сказал он, отметив, что масштабы пандемии ВИЧ становились все более очевидными. Сандквист и его коллеги обнаружили, что копии белков капсида ВИЧ, которые располагаются в виде шестиугольных и пятиугольных молекул, соединяются друг с другом под определенными углами, образуя характерную коническую структуру капсида. Основываясь на этих результатах, они показали, что точечные мутации в капсиде ВИЧ могут серьезно повлиять на его способность инфицировать клетки и реплицироваться — из 48 мутаций, протестированных в их основополагающем исследовании 2003 года, опубликованном в Journal of Virology, более половины привели к 20-100-кратному снижению инфекционности вируса. «Это [показало нам], что вирус действительно заботится о своем капсидном белке в целом, и если его нарушить, вирусная репликация становится гораздо менее эффективной», — вспоминает Сундквист.
Означали ли эти результаты, что капсид обладает терапевтическим потенциалом? В этой области давно сложилось единое мнение, что капсид не является хорошей мишенью для лекарств. Исследователи полагали, что для достижения какого-либо эффекта необходимо нарушить значительную часть из 1500 белков капсида, входящих в его структуру; другие белки ВИЧ с меньшим количеством копий (например, интеграза) были менее сложной мишенью. Но фармацевтическая компания Gilead Sciences не отступила. Они обратили внимание на результаты исследований лаборатории Сундквиста и, используя эти знания, начали двухдесятилетнюю работу по созданию революционного препарата, нацеленного на капсид.
Результатом стала разработка ленакапавира (Yeztugo), первого в мире ингибитора капсида ВИЧ. Препарат использует многофункциональную роль капсида в репликации вируса. Ингибируя взаимодействие между белками капсида, ленакапавир препятствует попаданию ВИЧ в ядро клетки, а также производству зрелых вирусных частиц. Примечательно, что именно та особенность, которая, по мнению ученых, делала капсид плохой мишенью (то есть его динамическая структура), является причиной эффективности препарата. «Если препарат связывается в одной точке, он может нарушить всю структуру гексамера. Поскольку это решетка, все связано», — пояснил Сундквист. В июне 2025 года FDA одобрило ленакапавир в качестве профилактического средства для защиты взрослых и подростков от заражения ВИЧ (препарат использовался с 2023 года для лечения пациентов с мультирезистентным ВИЧ). По всем оценкам, эта разработка является прорывом в замедлении распространения вируса.
Важное значение ленакапавира можно объяснить несколькими примечательными особенностями. Во-первых, благодаря длительному периоду полувыведения препарат необходимо вводить инъекционно только два раза в год. Валерия Д. Кантос, доцент кафедры медицины Университета Эмори (США), подчеркнула, что широко используемая пероральная PrEP должна приниматься в соответствии с предписаниями, чтобы быть эффективной (при приеме в соответствии с инструкциями пероральная PrEP снижает риск передачи ВИЧ половым путем на 99%). Однако «мы знаем, что, особенно для людей, которые в остальном здоровы, может быть сложно принимать лекарства каждый день для профилактики заболевания», — отмечает она. «У людей могут быть другие приоритеты в жизни. У них может быть ограниченный доступ к пополнению запасов лекарств, и в результате защитный эффект перорального [PrEP] может сильно варьироваться». Редкий график приема ленакапавира снижает нагрузку, увеличивая вероятность соблюдения режима лечения пациентами.
Кроме того, препарат показал чрезвычайно высокую эффективность. В ходе клинических испытаний фазы 3, проводившихся в Южной Африке и Уганде с участием девочек-подростков и молодых женщин, в том числе беременных, — групп населения, сильно затронутых ВИЧ, но редко становящихся объектом исследований, — ни одна из более чем 2100 участниц, получавших ленакапавир, не заразилась ВИЧ. По сравнению с фоновой заболеваемостью ВИЧ это означает 100% эффективность в профилактике заражения ВИЧ. Препарат оказался настолько действенным, что двойное слепое испытание было прекращено досрочно и ленакапавир был предложен всем участникам исследования.
Другое испытание фазы 3, в ходе которого проверялась безопасность и эффективность препарата у цисгендерных мужчин и лиц с различными гендерными идентичностями (группы, которые являются крайне уязвимыми к заражению ВИЧ), дало аналогичные результаты. «Исследование показало, что ленакапавир обладает высокой эффективностью, которая составляет 96,9% по сравнению с фоновой заболеваемостью ВИЧ. Ленакапавир также продемонстрировал превосходство над пероральной PrEP, назначаемой в виде комбинации тенофовира дизопроксилфумарата и эмтрицитабина», — сообщила Кантос, одна из авторов исследования. «Такого ранее никогда не было», — отметил Санчес. «В случае ВИЧ мы никогда не видели таких цифр на таком устойчивом уровне».
История ленакапавира дает несколько уроков и открывает возможности для борьбы с ВИЧ. С точки зрения исследований, она подчеркивает ценность изучения компонентов и путей ВИЧ, которые в значительной степени были отодвинуты на второй план из-за интенсивного использования других мишеней (например, обратной транскриптазы). «Для такого вируса, как ВИЧ, который сильно мутирует, мы должны постоянно пополнять наш арсенал новыми инструментами, чтобы продолжать бороться с ним. Именно это нам показывает этот препарат. Мы смогли найти еще одну мишень для того, о чем мы думали, как о не поддающемся воздействию. И я думаю, что это самое классное», — сказал Санчес. «[Это] дает мне мотивацию сказать: «Ничего страшного в том, чтобы продолжать искать другие мишени для лекарств, потому что, если мы сможем найти ту дополнительную мишень, которая сделает эти методы лечения еще лучше, то мы сделаем шаг вперед».
Если ленакапавир знаменует начало новой эры революционных препаратов против ВИЧ, то становится все более важным исследовать не только то, насколько хорошо они работают, но и кто от этого выигрывает. «Ленакапавир доказал свою эффективность и безопасность. Следующий вопрос: как мы можем обеспечить его доступность для людей, которые в нем больше всего нуждаются во всем мире?» — задается вопросом Кантос. «И это очень сложный вопрос». Необходимость справедливого распределения жизненно важных медицинских средств не является уникальной для ленакапавира. Но в ходе его разработки и внедрения были предприняты шаги, которые выделяют его среди других препаратов.
Например, еще до того, как препарат был одобрен, компания Gilead Sciences подала заявку на заключение широких лицензионных соглашений, которые облегчают производство и распространение дженерика ленакапавира в более чем 100 странах мира с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ. Обычно сначала происходит одобрение препарата, а затем — лицензирование; изменение порядка этих шагов означает, что больше людей могут потенциально получить доступ к препарату раньше.
Однако проблемы остаются. Кантос пояснила, что большинство латиноамериканских стран не участвуют в этих соглашениях, несмотря на рост заболеваемости ВИЧ в регионе. «Еще предстоит проделать большую работу, [и] для этого потребуется постоянная приверженность всех ключевых игроков, включая местные органы власти, глобальных спонсоров, фармацевтических компаний-производителей, производителей дженериков, а также общественная поддержка, чтобы обеспечить доступность этого препарата во всем мире», — сказала она.
Способность выполнять эту работу сопряжена с рядом препятствий. Недавнее сокращение финансирования в США поставило будущее исследований, профилактики и лечения ВИЧ в неустойчивое положение. Финансирование Чрезвычайного плана президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR), который за последние 20 лет спас более 26 миллионов жизней и предотвратил миллионы случаев заражения ВИЧ, было приостановлено в начале 2025 года. Были отменены целые серии грантов на исследования, связанные с ВИЧ, в том числе грант в размере 36 миллионов долларов на изучение методов профилактики ВИЧ во всем мире. «Мы снижаем вероятность следующего большого прорыва, — говорит Санчес. — Мы не создаем лекарства из воздуха. Все начиналось с базовой биологии». Сандквист соглашается с этим. «Мы не знаем того, чего не знаем, и поэтому не можем с уверенностью предсказать, что один проект будет успешным, а другой — нет. Но я думаю, что история научных достижений учит нас тому, что фундаментальная наука дает новые возможности для совершенно новых видов инновационных методов лечения».
Ленакапавир олицетворяет эту историю. Идея создания этого препарата зародилась в лаборатории Сундквиста несколько десятилетий назад; она развивалась и была реализована другими учеными, стремившимися раскрыть все тонкости ВИЧ-инфекции. «Иногда мы ищем сиюминутную выгоду и говорим: «Мы будем поддерживать только те вещи, которые приносят нам выгоду прямо сейчас, завтра или послезавтра», — подчеркнул Санчес. «Но потом вы смотрите на ленакапавир, [на который ушло] десятилетия исследований, но теперь мы имеем результат. Поэтому мы должны помнить, что не следует сосредотачиваться только на вещах, которые приносят нам немедленную выгоду».
