Однажды вечером в марте 2020 года врач вышел из больницы в аргентинском городе Эсперанса, держа в руках пенопластовый контейнер.
Он передал его молодому человеку, который уже несколько часов ждал на улице, тот надежно уложил его в свою машину и умчался. Его пунктом назначения был биомедицинский исследовательский институт в Буэнос-Айресе, расположенный в 300 милях, и у него было время до полуночи, чтобы добраться до него. В тот день, пока его сестра находилась в больнице, рожая своего первенца, президент Аргентины распорядился ввести национальный режим изоляции, чтобы предотвратить дальнейшее распространение коронавируса SARS-CoV-2, включая строгий контроль за въездом и выездом из столицы страны. Если бы брат не успел, содержимое холодильника - более 500 миллионов клеток из плаценты его сестры - было бы потеряно, как и все секреты, которые они могли хранить.
Эта женщина была научной диковинкой. Несмотря на то, что в 2013 году у нее был диагностирован ВИЧ, она никогда не проявляла никаких признаков болезни. Традиционные анализы не выявили доказательств того, что вирус жив и реплицируется в ее организме. Только наличие антител указывало на то, что она была инфицирована. С 2017 года исследователи в Аргентине и Массачусетсе собирали образцы ее крови и тщательно проанализировали ДНК более чем миллиарда клеток в поисках признаков того, что вирус все еще скрывается, находится в спящем состоянии и готов ожить при благоприятных условиях. Они хотели проделать то же самое с ее плацентой, потому что, хотя это орган плода, в нем много материнских иммунных клеток - богатая среда для поиска скрытых вирусов.
Как недавно сообщили ученые в журнале Annals of Internal Medicine, они не нашли ни одного. Это означает, что женщина, которую они называют "пациенткой Эсперанса" для защиты ее конфиденциальности, похоже, уничтожила смертельный вирус в своем организме без помощи лекарств или пересадки костного мозга - таким образом, она стала лишь вторым человеком, который, как считается, излечился от ВИЧ без лекарств или какого-либо другого лечения.
"Это дает нам надежду на то, что иммунная система человека достаточно сильна, чтобы контролировать ВИЧ и уничтожить весь функциональный вирус", - говорит Сюй Ю, иммунолог из Института Рагона и старший автор исследования. "Время покажет, но мы считаем, что она достигла стерилизующего излечения". Открытие, о котором было объявлено на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в марте, может помочь определить возможные методы лечения, говорят исследователи.
Только два раза в истории врачи эффективно излечивали ВИЧ - в 2009 году в случае с Берлинским пациентом и в 2019 году в случае с Лондонским пациентом - оба раза путем введения инфекции в устойчивую ремиссию с помощью пересадки костного мозга от донора с редкой генетической мутацией, которая делает клетки устойчивыми к вторжению ВИЧ. Эти случаи доказали, что излечение возможно, но трансплантация является дорогостоящей и опасной, а доноров трудно найти.
"Вылечить ВИЧ всегда считалось невозможным", - говорит Стивен Дикс, давний исследователь ВИЧ и профессор медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который не принимал участия в исследовании. В прошлом он и Ю объединились для изучения ВИЧ-пациентов, чья иммунная система сопротивлялась сильнее, чем у других. В исследовании, опубликованном в прошлом году в журнале Nature, они обнаружили, что у таких людей были интактные вирусные геномы, то есть вирус способен к репликации, но они были интегрированы в хромосомы пациентов в местах, далеких от мест активной транскрипции. Другими словами, они были спрятаны и заперты в пыльном углу архивов ДНК.
У одного из пациентов, 67-летней женщины из Калифорнии по имени Лорин Вилленберг, исследователи не обнаружили ни одного интактного вируса в более чем 1,5 миллиардах ее клеток. Вилленберг сохраняла контроль над вирусом в течение почти трех десятилетий без использования антиретровирусных препаратов. Если пациентка из Эсперансы является вторым известным человеком, излечившимся от ВИЧ естественным путем, то Вилленберг - первым.
"Учитывая, что эти возможные естественные способы исцеления дают возможность наметить путь к излечению, я надеюсь, что мы сможем придумать средство, которое в один прекрасный день может подойти всем",
- говорит Дикс.
Примерно через десять лет после начала пандемии СПИДа врачи начали находить горстку пациентов, которые сдавали положительный анализ на ВИЧ, но не испытывали никаких симптомов, а позже было обнаружено, что в их организме уровень вируса исчезающе мал. В то время предполагалось, что эти случаи были единичными; возможно, эти счастливчики поймали некий "глючный" штамм ВИЧ, который не очень хорошо реплицировался, что дало их иммунной системе редкое преимущество в борьбе с болезнью, которая считалась абсолютно смертельной, пока не были разработаны первые антиретровирусные препараты.
Но чем больше врачи искали, тем больше таких пациентов они обнаруживали. За последние несколько десятилетий выяснилось, что люди с необычайно сильным иммунным ответом составляют около 0,5% от 38 миллионов ВИЧ-инфицированных на планете. Ученые называют этих людей "элитными контролерами", и в последние годы они стали предметом интенсивного международного изучения.
Поскольку их организм представляет собой модель излечения от ВИЧ, если исследователи смогут выяснить, что делает их особенными, они смогут создать препараты, генную терапию или другие методы единовременного лечения, которые избавят миллионы людей от пожизненного приема антиретровирусных препаратов. Возможно, они даже найдут способы укрепления иммунной системы пациентов, не отвечающих на лечение, - людей, чьи естественные защитные силы были настолько подорваны ВИЧ, что они стали гипервосприимчивы к множеству других заболеваний.
Один из самых грязных трюков ВИЧ заключается в том, что когда он попадает в клетку - обычно в Т-клетку или другую иммунную клетку - он создает копию своей ДНК, которая встраивается в геном клетки. Таким образом, когда белковый механизм клетки натыкается на этот фрагмент вирусного кода, он невольно создает больше копий ВИЧ-захватчика. Антиретровирусные препараты нарушают этот процесс, давая иммунной системе пациента время найти и уничтожить эти захваченные клеточные фабрики. Но некоторые ДНК-копии вирусного шаблона сохраняются - ученые называют их провирусами. Теоретически, они могут проснуться и начать создавать вирус в любой момент.
Пола Кэннон, молекулярный микробиолог, изучающая ВИЧ и редактирование генов в Школе медицины при Университете Южной Калифорнии, сравнивает провирусы с углями, тлеющими годами после пожара первой инфекции. Если подует подходящий ветер, огонь разгорается с новой силой. Вот почему люди должны пожизненно принимать антиретровирусные препараты и почему они никогда не смогут вылечиться: у нас нет способа атаковать или уничтожить эти скрытые интегрированные геномы ВИЧ. А до недавнего времени не было даже хороших методов их обнаружения. Но группа Ю была в авангарде разработки методов, позволяющих ученым вскрывать миллиарды иммунных клеток и сортировать их ДНК в поисках дымящихся остатков прошлых инфекций.
"Эта статья - хорошая демонстрация уровня сложности анализов, которые можно проводить в настоящее время", - отмечает Кэннон. "Обнаружение кого-то, кто является элитным контролером и не только в настоящее время не обнаруживает в своем организме РНК-вирусов ВИЧ, но и не выглядит так, как будто у него есть потенциал сделать это в будущем, не то чтобы удивительно, но захватывающе. Чем больше мы будем изучать таких людей, тем больше, я думаю, будет появляться подсказок, которые мы сможем применить к ВИЧ-инфицированным людям в более широком смысле".
Дикс говорит, что ему интереснее всего узнать, что происходило в первые дни и недели после заражения пациентки Эсперансы. По какой-то причине ее организм не выработал антитела ко всем различным белкам ВИЧ, которые можно было бы ожидать. Это говорит о том, что ее естественные защитные силы затормозили репликацию вируса раньше, чем вирус успел распространиться и поразить ее иммунную систему. Обычно это происходит только в том случае, если человек начинает принимать антиретровирусные препараты очень рано.
Изучение того, что произошло в организме человека почти десять лет назад, может оказаться непростой задачей. Все, что осталось, - это память об иммунном ответе, который когда-то вызвала пациентка Эсперанса. Многие игроки иммунной системы являются транзиторными молекулами, и найти свидетельства их существования сейчас может оказаться почти невозможным - все равно что попытаться найти окаменелость медузы или плоского червя. Но Дикс говорит, что сравнение ее ДНК или экспрессии генов иммунных клеток с другими пациентами может выявить нечто интересное.
Именно над такими видами исследований сейчас работает группа Ю вместе с врачом пациентки "Эсперанса" Натальей Лауфер, исследователем ВИЧ в Институте биомедицинских исследований ретровирусов и СПИДа в Буэнос-Айресе, которая изучает элитных контролеров. Они надеются, что, объединив данные их когорты с другими по всему миру - включая детей из Южной Африки, организм которых начал контролировать вирус после того, как они большую часть жизни принимали лекарства от ВИЧ, - можно будет выявить закономерности защиты, которые в один прекрасный день могут быть использованы для создания лекарств.
В электронном письме пациентка Эсперанса рассказала, что она не чувствует себя особенной, а скорее благословлена тем, как вирус ведет себя в ее организме. "Одна мысль о том, что мое состояние может помочь найти лекарство от этого вируса, заставляет меня чувствовать большую ответственность и стремление сделать это реальностью", - написала она. Ее первый ребенок здоров и свободен от ВИЧ, и сейчас они с партнером ожидают второго, сказала женщина, которая не захотела называть своего имени.
"Это такое прекрасное совпадение, что Эсперанса находится там, где она живет", - сказал Лауфер. Слово "Эсперанса" дословно переводится как "надежда". Именно это, по словам Лауфер, она почувствовала, когда встретила свою пациентку в 2017 году.
"То, что люди могут излечиться сами - это изменение парадигмы ВИЧ",
- говорит Лауфер. Она оговорилась, что ученые, возможно, никогда не смогут с уверенностью сказать "излечение", потому что для этого потребуется выполнить невыполнимую задачу по секвенированию каждой клетки пациента. Но, отмечает Лауфер, "мы видим признаки того, что некоторые люди могут полностью контролировать ВИЧ-инфекцию. И это очень, очень отличается от того, что мы думали 40 лет назад".
