Четыре антибиотических соединения, вырабатываемые бактериями рода Streptomyces, воздействуют на несколько звеньев важнейшего метаболического пути.
Учёные выявили в обычной почвенной бактерии кластер генов, которые продуцируют ряд антибиотиков, способных противодействовать мультирезистентным бактериям. Исследователи утверждают, что это открытие может привести к разработке антибиотиков, к которым патогенам будет сложнее выработать резистентность.
Число инфекций, устойчивых к антибиотикам, растёт, поскольку бактерии находят способы обходить действие существующих препаратов; по прогнозам, в период с 2025 по 2050 год от них погибнут около 39 миллионов человек. Существует острая потребность в антибиотиках с новыми механизмами действия. В исследовании, опубликованном на днях в журнале Nature, ученые сообщают о «мегакластере» генов в бактериях рода Streptomyces, которые воздействуют на ключевой метаболический процесс в бактериях. Streptomyces — один из наиболее изученных родов бактерий, который производит множество антибиотических соединений, в том числе используемых для получения стрептомицина — первого эффективного антибиотика против туберкулеза.
«Авторы обнаружили нечто новое в столь тщательно изученной системе — то, что было скрыто на самом видном месте», — отмечает Марк Бласкович, занимающийся разработкой антибиотиков в Университете Квинсленда, Австралия. Этот генный кластер продуцирует пять соединений — четыре антибиотика и один белок, — которые воздействуют на различные этапы синтеза биотина, или витамина B7, необходимого для роста бактериальных клеток. «Поскольку эволюция уже оптимизировала эту комбинацию, мы, возможно, сможем использовать её для разработки новых комбинаций антибиотиков», — говорит Бласкович.
Бактериям гораздо сложнее развивать резистентность к антибиотикам, которые атакуют несколько звеньев важнейшего метаболического пути. Последние исследования также могут привести к открытию генных кластеров, продуцирующих антибиотические соединения, участвующие в других метаболических процессах. Соавтор исследования Эрик Браун, биохимик из Университета Макмастера (Канада), рассказывает, что он и его коллеги десятилетиями изучали метаболизм биотина в качестве потенциальной мишени для антибиотиков, когда обнаружили этот мегагенный кластер. Исследуя стравидины — известный класс антибиотиков, действующих на биотин, — они обнаружили, что гены, кодирующие эти соединения, входят в состав более обширного набора ДНК, участвующего в образовании биотина. Кроме того, эта ДНК кодировала три других семейства антибиотиков: ацидомицины; α-Me-KAPA; и недавно открытое семейство соединений, называемое дапамицинами. В этом участке ДНК также содержались гены стрептавидина — белка, который, как известно, воздействует на биотин. Исследователи подтвердили роль этих генов, клонировав участок ДНК длиной 65 808 пар оснований, содержащий мегакластер, и вставив его в лабораторный штамм Streptomyces.
«Это беспрецедентный случай, когда мы обнаружили четыре биосинтетических генных кластера в одном месте, которые кодируют четыре молекулы, воздействующие на один и тот же метаболический путь», — говорит Браун. Ученые нашли аналогичные генные кластеры у нескольких видов Streptomyces, что позволяет предположить, что они сохранились в ходе эволюции. Затем исследователи протестировали эти четыре соединения на мышах, инфицированных штаммом мультирезистентной Escherichia coli. Два из этих соединений — стравидин и α-Me-KAPA — снизили количество бактерий в крови, печени, почках и селезенке по сравнению с показателями у непролеченных животных. При применении в комбинации эта терапия показала лучшие результаты, чем каждый препарат в отдельности. Однако ацидомицин и дапамицин, применяемые отдельно, продемонстрировали незначительный эффект.
Браун поясняет, что это может быть связано с тем, что ацидомицин и дапамицин менее растворимы в воде и быстрее распадаются. Он добавляет, что, поскольку дапамицины являются новыми препаратами, их необходимо изучить, чтобы понять, как они действуют на животных.
