Анализ образцов крови пациентов свидетельствует о снижении эффективности артемизинина.
Органы здравоохранения давно беспокоились о том, что появление в Африке малярии, резистентной к артемизинину, было лишь вопросом времени. Паразиты, которые могут препятствовать действию этого ключевого компонента первой линии лечения, появились в Юго-Восточной Азии в начале 2000-х годов и в конечном итоге привели к клиническим неудачам. Ставки выше для Африки, на которую в 2019 году пришлось 94% случаев заболевания малярией и смертей в мире - по оценкам, 229 миллионов и 409 000 соответственно. В двух недавних работах приводятся доказательства того, что опасная резистентность теперь закрепилась на континенте.
Полученные результаты "меняют правила игры", - говорит исследователь малярии Филипп Розенталь из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. На данный момент нет никаких доказательств того, что нынешние методы лечения полностью провалились; пациентам с устойчивыми паразитами просто требуется больше времени, чтобы очиститься от них. "Я не думаю, что это повод для паники, - говорит Розенталь, - но мы должны быть очень обеспокоены тем, что ситуация может измениться, и нам определенно нужны новые лекарства".
Переносимый комарами паразит Plasmodium falciparum, который вызывает большинство случаев малярии в Африке, быстро мутирует. В 1950-х и 60-х годах он выработал резистентность к некогда сильнодействующим препаратам, таким как хлорохин, что привело к резкому росту заболеваемости малярией в мире. Появление в 1990-х годах артемизинина, полученного из китайского травяного сбора, позволило сократить масштабы заболевания. В настоящее время артемизинин обычно используется в паре с одним из нескольких вспомогательных препаратов в комбинированных препаратах на основе артемизинина (ACTs). При тяжелых формах заболевания он также вводится внутривенно.
К середине 2000-х годов в Юго-Восточной Азии малярийный паразит выработал устойчивость к ACTs. Исследования показали, что устойчивость связана с мутациями в гене kelch13. Несколько групп начали исследования по поиску этих мутаций в Африке и в последние годы зафиксировали их у паразитов, выделенных от африканских пациентов. Два последних исследования показывают, что эти мутации замедляют скорость уничтожения паразита в организме пациентов.
Первое исследование, опубликованное в апреле в журнале The Lancet Infectious Diseases, было посвящено детям, доставленным в три медицинских центра в Руанде с лихорадкой в 2018 году. Те, у кого была подтверждена малярия, прошли 3-дневный курс лечения артеметер-люмефантрино. Через 3 дня большинство пациентов избавились от паразитов. Но более 10% пациентов все еще были инфицированы, и их паразиты несли в себе характерные мутации kelch13. Авторы под руководством Наоми Лукки, специалиста по малярии из Центра по контролю и профилактике заболеваний США, назвали свою находку "первым документально подтвержденным свидетельством частичной резистентности к артемизинину в Африке".
Вторая группа под руководством специалиста по малярии Тосихиро Мита из Университета Джунтендо отслеживала малярию в северной Уганде с 2013 года. С 2017 по 2019 год команда изучала реакцию пациентов с малярией, получавших лечение в больнице Святой Марии Лакор в Гулу с помощью внутривенного артезуната, водорастворимого производного артемизинина. В этом исследовании ученые собирали образцы крови пациентов несколько раз в день и проверяли, как быстро снижается количество паразитов. У 14 из 230 пациентов потребовалось более 5 часов, чтобы снизить количество паразитов вдвое, что является стандартным признаком замедленного клиренса. У 13 из этих пациентов были паразиты с мутациями kelch13, сообщила группа 23 сентября в журнале New England Journal of Medicine (NEJM).
"Эти результаты, безусловно, важны, учитывая, что комбинированная терапия артемизинином - единственная категория препаратов, доступных в настоящее время для лечения малярии фальципарум", -
говорит Иво Мюллер, эпидемиолог инфекционных заболеваний из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл.
Генетические подробности двух новых исследований позволяют предположить, что мутации, разрушающие лекарственные препараты, развились на местном уровне, а не были завезены из Юго-Восточной Азии. Опираясь на предыдущие исследования образцов крови больных малярией, обе исследовательские группы обнаружили, что мутации kelch13 появились в середине 2010-х годов и увеличились к концу 2010-х годов, увеличившись с 7,4% до 20% в Руанде и с 3,9% до 19,8% в Уганде. Это говорит о том, что устойчивость к артемизинину возникла несколько лет назад, говорит Мита. Но ее географическое распространение остается неясным. "Есть вероятность, что этот паразит мигрировал из других регионов вблизи северной Уганды", - говорит он, - "но у нас нет данных из этих регионов". Также неясно, привело ли чрезмерное или неправильное использование артемизинина к развитию резистентности в Африке, говорят исследователи.
"К счастью, несмотря на наблюдаемую задержку в очищении от паразитов, пациенты в конечном итоге избавляются от своих инфекций до тех пор, пока препарат-партнер ACT остается эффективным, а устойчивость к препаратам-партнерам не была подтверждена в Африке", - говорит Бетти Баликагала, эпидемиолог из Университета Джунтендо и первый автор статьи в NEJM. Мюллер отмечает, что в Юго-Восточной Азии клинические неудачи начались только после появления такой устойчивости. "Не следует слишком драматизировать значение этих результатов для общественного здравоохранения", - говорит он о новых исследованиях.
Тем не менее, поскольку потенциальных новых препаратов в разработке мало, он и другие специалисты призывают к новым стратегиям лечения. Врачам в Юго-Восточной Азии удается поддерживать эффективность комбинированной терапии путем циклического применения различных препаратов-партнеров. " Если два препарата не работают, попробуйте три", - говорит Розенталь, имея в виду недавний интерес к добавлению еще одного дополнительного препарата к ACT. Этот подход "показал хорошую эффективность в клинических испытаниях", - говорит он.
Снижение эффективности артемизинина - это "серьезный тревожный знак, на который мы должны реагировать", - говорит Абдулайе Джимде, генетический эпидемиолог из Университета науки, техники и технологии Бамако. "Мы не должны ждать, пока дети начнут умирать от резистентных паразитов, прежде чем начать решать эту проблему".
