Что лежит в основе неодинакового риска аутоиммунных заболеваний у разных полов, до сих пор оставалось загадкой. И вот ученые нашли ответ, обратившись к основному фактору на Х-хромосоме.
Аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система ошибочно атакует клетки организма, в четыре раза чаще встречаются у женщин, но ученые не знают, почему. Ответ на этот вопрос могут дать "молчаливые" половые хромосомы, говорится в препринте, опубликованном на сайте bioRxiv и еще не прошедшем рецензирование. "Это довольно обширная, подробная и невероятно хорошо выполненная работа, - отметил Роберт Лахита, ревматолог из медицинского центра St. Joseph's Health, который не принимал участия в работе, но в прошлом сотрудничал с одним из соавторов.
В течение последних 40-50 лет исследователи искали причину аутоиммунитета, обусловленного половыми различиями. "Мы предполагали, что Х-хромосома имеет отношение к преобладанию аутоиммунных заболеваний. И эта работа, похоже, направляет нас в сторону Х-хромосомы, особенно инактивированной", - добавил Лахита.
У человека женские клетки имеют две Х-хромосомы, одна из которых неактивна, в то время как мужские клетки имеют одну активную Х-хромосому и одну активную Y-хромосому. Подсказкой к объяснению аутоиммунитета у женщин, служат люди с синдромом Клайнфельтера, имеющие мужской набор половых хромосом (XY) плюс дополнительную неактивную Х-хромосому. У таких людей вероятность развития аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, сходна с женской, что позволяет предположить, что в повышенном риске может быть виновата дополнительная неактивная Х-хромосома.
Говард Чанг, дерматолог из Стэнфордского университета и автор препринта, изучает, как вторая Х-хромосома у женщин становится инактивированной. Его группа обратилась к длинной некодирующей РНК, называемой X-inactive specific transcript (XIST), которая организует выключение неактивной Х-хромосомы. В 2015 г. его группа определила набор из 81 белка, которые связываются с XIST, образуя большой РНК-белковый комплекс.
Примерно в это же время Чанг готовился к сдаче экзамена для продления сертификации по специальности "дерматолог". "Часть теста включала в себя заучивание результатов анализов на аутоантитела, которые используются для диагностики пациентов с определенными заболеваниями", - рассказал он. Он заметил, что некоторые аутоантитела, используемые для этих тестов, обнаруживают человеческие белки, которые, как выяснила его группа, связываются с XIST. Это позволило ему выдвинуть гипотезу о том, что РНК-белковый комплекс XIST может лежать в основе женского аутоиммунитета, поскольку XIST не экспрессируется у мужчин.
Чтобы проверить свою теорию, Чанг и его коллеги генетически модифицировали самцов мышей для экспрессии Xist, чтобы выяснить, повысит ли это риск развития у них аутоиммунитета. Внедрение полноразмерной версии Xist в единственную Х-хромосому смертельно, поэтому была использована модифицированная форма, в которой отсутствовал участок, отвечающий за инактивацию. После воздействия пристана - химического вещества, вызывающего волчанку, - у самцов мышей с экспрессией Xist уровень аутоантител был выше, чем у самцов без экспрессии Xist, и приближался к уровню, наблюдаемому у самок мышей. Полученные результаты позволили предположить, что экспрессия Xist может способствовать развитию аутоиммунитета.
Экспрессия Xist у самцов мышей, получавших пристан, также приводила к повреждению многих органов, поражаемых при волчанке, включая почки, печень, легкие и селезенку. Однако степень поражения была не столь значительной, как у самок мышей, получавших пристан, что позволяет предположить, что волчанка у самок мышей усугубляется другими факторами. Например, поскольку инактивация Х-хромосомы не является полностью эффективной, некоторые гены, избежавшие заглушения, могут продолжать экспрессироваться на низком уровне, а их белковые продукты могут взаимодействовать с Xist.
"Они не являются взаимоисключающими, и, скорее всего, будут работать вместе", - считает Чанг. У женщин ген TLR7 на неактивной Х-хромосоме избегает инактивации, повышая уровень иммунного рецептора, который распознает комплексы РНК-белок. В дальнейших исследованиях авторы надеются выяснить, запускает ли РНК-белковый комплекс XIST иммунную систему женщин посредством TLR7.
Помимо аутоантител, экспрессия Xist у самцов мышей также привела к изменению клеток адаптивного иммунитета. Среди этих изменений можно отметить снижение уровня таких белков, как Siglec-G и рецептор комплемента 2, которые регулируют В-клетки, продуцирующие аутоантитела, и подавляют аутоиммунитет, у самцов мышей с Xist. Чанг и его коллеги наблюдали аналогичное подавление нескольких белков, которые регулируют реактивность Т-клеток. Исследователи еще не полностью раскрыли последствия этих изменений, но подавление белков, предотвращающих развитие аутоиммунитета, может привести к появлению В- и Т-клеток, более склонных реагировать на собственные белки организма.
Получив данные о мышах, группа обратилась к людям. Они взяли кровь у здоровых людей и людей с тремя различными аутоиммунными заболеваниями: дерматомиозитом, склеродермией и волчанкой. У людей с этими заболеваниями был обнаружен повышенный уровень аутоантител против 40 XIST-ассоциированных белков, что свидетельствует о том, что РНК-белковый комплекс XIST может вызывать аутоиммунные реакции и у человека.
Для 28 из этих XIST-ассоциированных белков аутоантитела ранее не были обнаружены и описаны. Эти аутоантитела потенциально могут служить новыми маркерами аутоиммунных состояний и могут быть перспективными для улучшения их диагностики. В настоящее время врачи испытывают трудности в диагностике аутоиммунных заболеваний, в частности, потому, что различные заболевания часто имеют сходные симптомы. По словам Лахиты, "пациенты приходят с фрагментами реактивности, которые указывают не на одно, а, возможно, на несколько [заболеваний]. Например, у пациента со склеродермией может быть локализованная склеродермия, диффузная склеродермия или так называемый CREST-синдром". Маркеры аутоантител, позволяющие сузить диапазон диагностики, могли бы лучше подготовить врачей к лечению своих пациентов, пояснил он.
