Ученые на протяжении десятилетий пытались разработать вакцину против ВИЧ, но их попытки были малоуспешными.
И вот исследование, опубликованное в журнале Nature на прошедшей неделе (21 сентября), предполагает, что решение проблемы достижения эффективной защиты может частично заключаться в способе введения вакцины. Разбив начальную дозу вакцины на несколько нарастающих доз в течение почти двух недель, группа исследователей из Института иммунологии La Jolla (La Jolla Institute for Immunology) смогла вызвать более длительный иммунный ответ у макак-резусов (Macaca mulatta) и более высокий уровень нейтрализующих антител после введения дополнительной дозы по сравнению с традиционным одноразовым введением.
По словам Элизабет Конник, которая изучает патогенез ВИЧ и стратегии лечения в Университете Аризоны и не участвовала в данном исследовании, предстоит пройти еще много этапов, прежде чем это можно будет использовать для терапии ВИЧ у людей. Например, она говорит, что крайне важно определить, действительно ли нейтрализующие антитела, наблюдаемые in vitro, "действительно защищают людей". Но пока, добавляет она, потенциальные клинические последствия этого исследования "очень интересны", и не только для ВИЧ; этот подход обещает стать перспективным для разработки вакцин и против других целей.
Предыдущее исследование, опубликованное в 2019 году той же группой под руководством Шейна Кротти, показало, что макаки-резусы, получившие дозу вакцины против ВИЧ посредством осмотического насоса с медленным высвобождением или с помощью первоначальной эскалационной серии уколов, имели лучший иммунный ответ - например, увеличенное количество и разнообразие антител, - чем те, кто получил ту же дозу в виде одной инъекции.
"В конечном итоге, лучшие вакцины - это те, которые действительно могут имитировать реальную инфекцию, не вызывая при этом заболевания, [а] медленное введение, вероятно, лучше справляется с этой задачей",
- говорит Генри Саттон, также соавтор нового исследования. Более ранние исследования показали, что иммунный ответ все еще был достаточно сильным на момент окончания эксперимента, через восемь недель после первой инъекции и через шесть недель после последней. "Очевидный вопрос, - говорит Саттон, - что может произойти, если эксперимент будет продолжаться еще несколько месяцев: сколько времени потребуется для того, чтобы эта реакция действительно исчезла?".
Одним из ключевых факторов запуска эффективного иммунного ответа является обучение В-клеток выработке антител, которые связывают и нейтрализуют соответствующий патоген. Как только антиген вакцины попадает в организм, В-клетки начинают эволюционировать путем случайных мутаций и отбора клеток, вырабатывающих антитела с лучшей аффинностью к антигену. Это обучение происходит в герминальных центрах которые транзиторно образуются в лимфатических узлах, ближайших к месту вакцинации. Среди гипотез, вытекающих из их предыдущей работы, команда Кротти задалась вопросом, способствует ли постепенная доставка антигена начальному периоду этой эволюции и продлевает ли она срок жизни этих центров обучения, чтобы дать В-клеткам больше времени для совершенствования своих антител и в конечном итоге добиться успеха против такой труднодостижимой цели, как ВИЧ.
Чтобы проверить эту идею, команда решила провести более длительное исследование. Они иммунизировали 14 обезьян против белка оболочки вируса в левое и правое бедро, используя три различные стратегии:
- Группа 1 (шесть обезьян) получила обычную иммунизацию в одной дозе; ее состав включал классический адъювант, используемый в человеческих вакцинах, под названием Alum.
- Группы 2 и 3 (по четыре особи в каждой) получали эскалационную дозу каждые два дня в течение 12 дней; вместо Alum в состав препарата входил новый иммуностимулирующий адъювант - наночастицы сапонина/MPLA.
- Наконец, группы 1 и 2 получили повторную дозу в виде однократной дозы на 10-й неделе, а группа 3 - на 30-й неделе.
Иммунный ответ испытуемых с медленной доставкой был значительно успешнее. На 10-й неделе, еще до введения бустера, частота связывания В-клеток герминального центра с белком ВИЧ была в 186 раз выше в группах 2 и 3, чем в группе 1. Более того, В-клетки обезьян группы 3 (которые ждали более шести месяцев до получения бустера) продолжали иметь сигнатуры экспрессии генов, характеризующие активные герминальные центры, а также демонстрировали улучшенную аффинность к мишени - вероятно, в результате длительного периода обучения. Это говорит о том, что даже без поступления нового антигена, тренировочный лагерь, запущенный первоначальной вакциной у этих обезьян, продолжал работать по крайней мере 191 день после последней прививки.
Иммунолог Ди Ю из Университета Квинсленда, который не участвовал в данном исследовании, говорит, что предыдущая работа группы Кротти в некотором смысле предвещала некоторые из новых результатов, добавляя, что "действительно захватывающей частью" является то, что они теперь использовали "технологию для поэтапного анализа того, что происходит в иммунной системе, а не просто [рассматривая] результат". По его словам, группа смогла продемонстрировать, используя эту стратегию, "то, что мы надеялись увидеть в успешной вакцине" - продолжающий функционировать герминальный центр, в котором В-клетки продолжают обучаться и, таким образом, повышают аффинность антител к мишени.
Более длительный интервал между первичной и повторной вакцинацией в группе 3 также, по-видимому, принес свои плоды. Когда Саттон и его коллеги проверили антитела в сыворотках вакцинированных и бустерных обезьян против 12 различных вариантов ВИЧ in vitro, они обнаружили, что наиболее качественные антитела были в группе 3. Если в группе 2 только одна обезьяна имела антитела, нейтрализующие более половины вариантов (10), то в группе 3 антитела трех обезьян нейтрализовали 11, 10 и 8 вариантов, соответственно. То, что вакцина может генерировать антитела к различным вариантам, в целом является желанным, и это еще более актуально в случае с ВИЧ, который мутирует очень быстро.
Конник считает, что очевидно, что их стратегия привела к выработке широко нейтрализующих антител, но она говорит, что важно выяснить, насколько этот успешный результат связан с использованием другого адъюванта, а насколько - с медленной доставкой. Саттон признает, что они не могут разделить роли обоих методологических аспектов, но группа в настоящее время намерена сделать это в последующих исследованиях. Более того, экспериментальная методология и результаты, опубликованные в 2019 году, позволяют предположить, что роль адъюванта может быть важной, но "мы вполне уверены, что медленная доставка также играет важную роль", - указывает он.
Саттон также признает, что стратегия, использованная в новой работе, не обязательно защищает от ВИЧ - обезьяны не были инфицированы вирусом, отмечает он. Однако он и его коллеги сотрудничают с другими группами, чтобы объединить свою стратегию вакцинации с разработкой специфических белков, вызывающих иммунный ответ, который, как известно, приводит к образованию широко нейтрализующих антител. По словам Саттона, это новое исследование медленной доставки является лишь доказательством концепции, которая может пригодиться при разработке вакцин против сложных мишеней. Например, эта модель может также помочь в разработке универсальной вакцины против гриппа, обеспечивающей защиту от множества различных штаммов.
