Возникновение мутации, которая препятствует тому, как Neisseria gonorrhoeae вызывает гонорею, может предложить новый способ профилактики и лечения этого заболевания.
Исследователи обнаружили, что создание мутации в ключевой части транспортера внешней мембраны, который N. gonorrhoeae использует для захвата белков иммунитета человека и лишения их металлов, может помочь предотвратить инфицирование гонореей. Результаты исследования опубликованы в журнале mBio.
Гонорея, которая ежегодно поражает более 80 миллионов человек во всем мире, представляет собой глобальную угрозу для здоровья населения из-за растущей резистентности к противомикробным препаратам, увеличения стоимости лечения и отсутствия вакцины. До 80 % случаев у женщин протекают бессимптомно, и если не лечить гонорею, она может привести к серьезным последствиям для здоровья, включая воспалительные заболевания органов малого таза, внематочную беременность, бесплодие и даже опасные для жизни эндокардит и менингит.
Подходящие мишени для вакцин найти трудно, поскольку N. gonorrhoeae изменяет экспрессию ключевых поверхностных молекул и подавляет иммунный ответ. Чтобы блокировать вторжение патогенов, вызывающих заболевания, организм человека полагается на процесс, называемый пищевым иммунитетом, который ограничивает доступность критически важных питательных элементов, таких как железо и цинк. Металлосвязывающие белки поглощают металлы и ограничивают количество свободных ионов основных металлов, которые необходимы патогенам для роста и развития заболеваний.
Чтобы преодолеть усилия иммунитета хозяина, N. gonorrhoeae использует TonB-зависимые транспортеры (TdTs) на своей внешней мембране, которые связываются с белками иммунитета хозяина и лишают их металлов. TdTs часто играют ключевую роль в развитии инфекции, что делает их перспективными мишенями для вакцин.
Один TdT под названием TdfJ распознает человеческий S100A7, цинк-связывающий белок, который подавляет репликацию патогенов, захватывая цинк. N. gonorrhoeae использует TdfJ для извлечения цинка из S100A7 и интернализации металла. TdfJ содержит альфа-спиральный сегмент во внеклеточной петле 3. Аналогичная альфа-спираль в петле 3 другого гонококкового TdT, известного как TbpA, играет важную роль во взаимодействии TbpA с трансферрином человека, который необходим для поглощения железа. Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что спираль 3 петли TdfJ (L3H) участвует во взаимодействии с S100A7, и создали серию мутаций в TdfJ L3H, чтобы определить, блокируют ли они способность N. gonorrhoeae получать цинк и, следовательно, вызывать заболевание.
"Перспектива не поддающихся лечению гонококковых инфекций стимулировала усилия по выявлению мишеней для новых терапевтических и профилактических стратегий, и члены семейства наружной мембраны TonB-зависимых транспортеров металлов оказались перспективными кандидатами, поскольку они играют критическую роль в развитии инфекции", - рассказывает Синтия Нау Корнелиссен, старший автор исследования, директор Центра трансляционной иммунологии в Институте биомедицинских наук штата Джорджия. "Наше исследование показало, что мутагенез ключевых остатков в TdfJ L3H снижает связывание S100A7 и связывание цинка гонококком, причем наиболее сильные эффекты наблюдались при заменах в остатках K261 и R262. В совокупности эти данные свидетельствуют о ключевой роли TdfJ L3H в подрыве пищевого иммунитета хозяина".
В исследовании охарактеризовано связывающее взаимодействие между импортером цинка TdfJ и его человеческим источником цинка, S100A7, а также определена ключевая область TdfJ, которая опосредует это взаимодействие.
"Мы впервые подробно описали связывающее взаимодействие гонококкового TdfJ и его человеческого лиганда S100A7. Мы также выявили несколько мутаций в петле 3 TdfJ, которые изменяют связывание S100A7 и последующее извлечение цинка", - объясняет Корнелиссен. "С более глубоким пониманием сложных взаимоотношений между этими бактериальными рецепторами питательных веществ и источниками питательных веществ их хозяев мы можем помочь проложить путь к определению эффективной профилактики и/или лечения этого серьезного заболевания человека".
