Микробиом кишечника и наркотическая зависимость
Кишечник и мозг - это два органа, которые анатомически находятся далеко друг от друга, но при этом близки в других отношениях.
Метаболическое и нейронное взаимодействие между микробиомом кишечника и мозгом имеет важные последствия для работы мозга, настроения и поведения. Все больше исследований связывают состав и функционирование микробиома кишечника с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Ученые выясняют нюансы этих связей, надеясь использовать эти знания для разработки стратегий управления расстройствами на основе микробиома.
Наркомания характеризуется хронической зависимостью от какого-либо вещества (например, алкоголя, опиоидов и/или других наркотиков), несмотря на негативные психические, физические и социальные последствия. Они имеют социально-экономическую, биохимическую, генетическую и, скорее всего, микробиологическую подоплеку. "Широко известно, что мозг является важным органом, опосредующим параметры зависимости", - говорит Шахрдад Лотфипур, доцент кафедры неотложной медицины, патологии и фармацевтических наук Калифорнийского университета. Однако он отмечает, что изучение зависимости через призму микроорганизмов предлагает "новый способ осмысления того, как другие факторы, связанные с организмом, могут работать рука об руку с мозгом, чтобы опосредовать мотивацию к употреблению наркотиков".
Кишечник и мозг взаимодействуют через двунаправленную биохимическую и нейронную магистраль (ось кишечник-мозг). Нервные окончания под кишечным эпителием получают метаболические сигналы от микробиоты кишечника, которые могут влиять на поведение, например, стресс или тревогу. Помимо других метаболитов, участвующих в процессах развития центральной нервной системы и работе мозга, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), микробы кишечника помогают вырабатывать целый ряд нейротрансмиттеров, связанных с настроением, познанием и удовольствием (например, серотонин и дофамин).
Эти нейротрансмиттеры особенно актуальны в контексте наркозависимости; многие вещества, которыми злоупотребляют, нарушают систему вознаграждения мозга, вызывая выброс дофамина в пути вознаграждения. Чувство удовольствия, вызванное этим выбросом дофамина, в конечном итоге проходит, и человек может снова и снова принимать вещество, чтобы испытать эти ощущения. Исследования показывают, что микробы кишечника участвуют в восприятии вознаграждения как естественного (например, пищи), так и искусственного, включая наркотики, что позволяет предположить наличие связи между развитием/прогрессированием наркозависимости и составом микробиома кишечника.
Действительно, злоупотребление наркотиками связано с изменениями в составе микробиома. Хотя особенности этих изменений зависят от вещества, в целом наблюдается уменьшение количества микробов, ассоциирующихся со "здоровым" сообществом, и увеличение количества тех, которые считаются провоспалительными, например, протеобактерий. Эти изменения сопровождаются снижением уровня ключевых микробных метаболитов, таких как КЦЖК, что приводит к различным системным и местным последствиям (например, нарушению целостности кишечного барьера).
Зачастую наркозависимость характеризуются усилением кишечного воспаления, отчасти из-за нарушения целостности кишечного барьера, что позволяет микробам и их продуктам взаимодействовать с нижележащими иммунными клетками. При активации эти иммунные клетки вырабатывают цитокины, которые не только провоцируют местное воспаление, но и могут попасть в кровоток и пересечь гематоэнцефалический барьер. Возникающее нейровоспаление изменяет активность нейронов, в том числе в мозговом пути вознаграждения, и может влиять на реакцию и толерантность к самим веществам.
Среди веществ, с которыми известны связи микробов, опиоиды - класс наркотиков, используемых для уменьшения боли - являются одними из самых разрушительных. Так, в США большинство смертей от передозировки наркотиков связано с опиоидами (почти 75% в 2020 году). Борьба с "опиоидной эпидемией" является проблемой общественного здравоохранения, и, по словам Лотфипура, чья лаборатория специализируется на опиоидах, понимание факторов, влияющих на потенциал злоупотребления ими, является ключевым для разработки терапевтических мер.
Опиоиды, включая такие вещества, как морфин, фентанил и героин, связывают клеточные рецепторы, расположенные в ЦНС, а также в других областях тела, например, в кишечнике. Связывание этих рецепторов уменьшает ощущение боли и усиливает чувство удовольствия и благополучия. Эти эффекты вызывают невероятное привыкание к опиоидам. Со временем у человека может возникнуть толерантность к начальной дозе опиоида; чтобы почувствовать эйфорический эффект, ему требуется более высокая доза. Необходимость увеличивать дозу повышает вероятность передозировки.
Доклинические исследования, проведенные в лаборатории Лотфипура, показывают, что микроорганизмы участвуют в поведении, связанном со стремлением к опиоидам. Используя крысиную модель самостоятельного приема фентанила, исследователи показали, что истощение микробиоты кишечника животных с помощью антибиотиков изменяло количество фентанила, которое они принимали самостоятельно. "Примечательно, что мы обнаружили, что уничтожение микробиоты кишечника, или уменьшение разнообразия, которое присутствует в нормальном микробиоме хозяина, значительно усиливает мотивацию к получению фентанила", - пояснил Лотфипур. Примечательно, что введение животным КЦЖК могло уменьшить это потенцирование, что говорит о том, что продукты бактериальной ферментации могут регулировать реакцию вознаграждения на опиоиды.
Вполне логично, что микробиом может влиять на употребление опиоидов, поскольку существует хорошо известная связь между опиоидами и функцией кишечника. Опиоидные рецепторы широко экспрессированы в желудочно-кишечном тракте, а опиоиды известны тем, что вызывают запоры. Они также связаны с изменениями в структуре микробиоты кишечника, включая снижение микробного разнообразия (отличительный признак здоровой микробиоты) и увеличение количества потенциально патогенных видов, таких как Staphyloccocus и Enterococcus. "Наличие здорового, разнообразного микробиома представляется важным, поскольку [отсутствие такого микробиома] может усиливать свойства наркотиков, вызывающих злоупотребление", - утверждает Лотфипур.
Тем не менее, хотя исследователи считают, что микробы помогают опосредовать употребление опиоидов, и у них есть представления о том, как выглядят изменения микробиоты, связанные с опиоидами, связь между этими двумя факторами менее ясна. Лотфипур признал, что понимание механизмов, опосредующих эти взаимосвязи, является следующим важным шагом.
Стратегии лечения наркозависимости зависят от конкретного человека и вещества, но могут включать медикаменты (например, опиоидные антагонисты), консультирование и поведенческую помощь. Однако эта тактика не всегда срабатывает, и возможны рецидивы. В настоящее время показатели успешности мероприятий по лечению наркомании низки, и около 40-60% людей, прошедших курс лечения, в конечном итоге рецидивируют и возвращаются к употреблению наркотиков. Учитывая возникающую взаимосвязь между микробиотой кишечника и наркозависимостью, Лотфипур подчеркнул, что добавление в микробиом кишечника определенных бактерий или, как показали исследования его лаборатории, продуктов их ферментации, таких как КЦЖК, потенциально может уменьшить воздействие веществ, вызывающих злоупотребление.
Например, одно исследование показало, что пробиотики, обогащенные Bifidobacteria и Lactobacillaeae, снижают толерантность к морфину у мышей. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) также может быть одним из вариантов. Клиническое испытание фазы 1 показало, что у людей с алкогольной зависимостью, получавших ТФМ, обогащенную Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, через 15 дней снизилась тяга к алкоголю по сравнению с группой плацебо (90% против 30%, соответственно). У морфинозависимых мышей ТФМ ослабляла симптомы абстиненции, вызванные опиоидным антагонистом. Поскольку толерантность к опиоидам предрасполагает к увеличению дозы и возможности передозировки, эти результаты позволяют предположить, что микробы могут продлить эффективность препаратов. В конечном счете, они могут иметь "большое значение для будущего микробиома кишечника и его влияния на здоровье и благополучие", - считает Лотфипур, особенно в том, что касается наркозависимости. "Это очень, очень интересная область для работы".
