Иммунная система человека невероятно многогранна.
Среди ее самых искусных многозадачных помощников - Т-клетки, известные своей ролью в борьбе с инфекциями, сдерживании воспаления и уничтожении зарождающихся опухолей. Удивительным открытием исследователей Гарвардской медицинской школы стало то, что класс регуляторных Т-клеток (Tregs), находящихся в кишечнике, играет роль в восстановлении травмированных мышц и поврежденной печени. В качестве еще более неожиданного сюрприза исследователи обнаружили, что микроорганизмы кишечника стимулируют производство Tregs, которые действуют как иммунные целители, патрулирующие по всему организму и реагирующие на сигналы бедствия из отдаленных мест повреждения.
Результаты, основанные на экспериментах на мышах и опубликованные 22 февраля в журнале Immunity, пополнили растущее число доказательств того, насколько важна микробиота кишечника в регулировании различных физиологических функций за пределами кишечника. Кроме того, результаты показывают, что иммунные клетки кишечника могут обладать гораздо более широким репертуаром для сдерживания воспаления и заживления повреждений, расположенных за пределами кишечника.
"Наши наблюдения показывают, что кишечные микроорганизмы стимулируют производство класса регуляторных Т-клеток, которые постоянно выходят из кишечника и действуют как дозорные, которые чувствуют повреждения в отдаленных участках организма, а затем действуют как эмиссары для устранения этих повреждений", - рассказала старший автор исследования Дайана Матис. Авторы предупреждают, что результаты исследования основаны на экспериментах на мышах и должны быть воспроизведены на более крупных животных и людях. Тем не менее, полученные результаты открывают захватывающие возможности использования потенциала микробов кишечника для улучшения восстановления после травм.
Еще одна заманчивая возможность, по словам Матис, заключается в том, что эти результаты могут быть использованы для разработки терапии жировой болезни печени - распространенного заболевания, при котором накопление жира в печени приводит к повреждению и гибели гепатоцитов.
Регуляторные Т-клетки, или Tregs, являются высокоспециализированными. Они обитают в различных органах, контролируя местное воспаление и регулируя органоспецифический иммунитет. Исследователи уже были знакомы с типом Tregs, которые обычно обнаруживаются в толстой кишке. Эти клетки необходимы для поддержания здоровья кишечника, например, для защиты организма от пищевых аллергенов, аутоиммунных заболеваний и даже рака толстой кишки. Исследователи также знали, что микробы кишечника действуют как регуляторы иммунитета кишечника, контролируя выработку Tregs, но у них было мало доказательств того, что кишечные Tregs могут влиять на ткани и процессы за пределами кишечника.
Поэтому, когда во время рутинной каталогизации различных иммунных клеток в разных органах они наткнулись на кишечные Tregs, чередующиеся с мышечными клетками, исследователи были озадачены. Эти кишечные Tregs редко встречались за пределами тонкого и толстого кишечника. "Я наткнулась на клетки, которые выглядели очень похоже и имели все те же признаки Treg кишечника", - рассказала Матис. "Это привлекло наше внимание, потому что мы знаем, что эти клетки производятся в кишечнике и формируются микробиотой".
Почему мышцы могли содержать иммунные клетки кишечника? Ученые решили присмотреться повнимательнее. Чтобы проверить свое необычное наблюдение, исследователи сначала должны были установить истинную идентичность Tregs, которые они обнаружили в мышечной ткани. Затем они должны были доказать, что это действительно кишечные Tregs.
Для этого ученые проанализировали молекулярные сигнатуры клеток и анализ подтвердил, что это действительно толстокишечные Tregs. Затем они пометили Tregs толстой кишки флуоресцентной меткой и проследили за тем, как они перемещаются по организму мышей. Авторы наблюдали, как эти помеченные клетки покидали кишечник мышей и мигрировали в другие части тела животных. Наконец, они изучили поверхностные рецепторы Tregs к антигенам - своего рода уникальный штрих-код, которым помечена каждая клетка. "Иммунные клетки, которые мы обнаружили в мышцах, имели те же рецепторы, что и аналогичные клетки Treg в кишечнике", - говорит Матис.
Затем исследователи выяснили, играют ли эти клетки роль в регенерации мышц. В одном из экспериментов мыши, генетически модифицированные таким образом, что у них отсутствовал этот класс толстокишечных Tregs, демонстрировали заметно более медленные темпы восстановления мышц. Однако при более тщательном рассмотрении процесса заживления исследователи обнаружили, что у этих животных был более высокий уровень воспаления в поврежденной мышечной ткани. А когда они в конце концов выздоровели, у мышей развилось рубцово-фиброзное поражение мышечной ткани, что свидетельствовало о ее плохом восстановлении.
Чтобы определить, способствуют ли микроорганизмы кишечника выработке толстокишечных Tregs регенерации мышечной ткани, исследователи давали мышам антибиотики, чтобы обеднить их полезные кишечные бактерии. Мыши, получавшие антибиотики, труднее восстанавливались после мышечных травм, однако способность животных к заживлению мышц восстанавливалась, когда восстанавливалась микробиота их кишечника.
Дальнейшие эксперименты показали, что толстокишечные Tregs помогают процессу заживления мышц, подавляя выработку интерлейкина IL-17. Снижение уровня этого сигнального вещества в течение определенного промежутка времени сдерживало воспалительную реакцию и помогало остановить воспаление, когда оно уже не требовалось для процесса заживления. "Когда мышцы заживают, вам нужна определенная доза воспаления в определенные временные рамки", - объяснила Матис. "А в отсутствие этих регуляторных кишечных Т-клеток, мы обнаружили, что степень воспаления становится выше и длится дольше, и в итоге мы получаем более медленное восстановление".
Далее исследователи попытались выяснить, играют ли иммунные клетки кишечника в целом аналогичную роль в восстановлении повреждений. Чтобы ответить на этот вопрос, они искали следы присутствия кишечных Treg в различных органах, включая печень, почки и селезенку. Все эти органы содержали кишечные Tregs, но на более низком уровне, чем в поврежденных мышцах. Затем, чтобы определить, будут ли кишечные Treg увеличиваться в ответ на повреждение этих органов, исследователи индуцировали у группы мышей развитие жировой болезни печени. Жировая болезнь печени характеризуется аномальным накоплением жира в печени и может привести к образованию фиброзной ткани в печени и гибели гепатоцитов.
Эксперименты исследователей показали, что у мышей с жировой болезнью печени уровень толстокишечных Tregs был значительно выше, чем у мышей со здоровой печенью - наблюдение, подтверждающее роль кишечных Tregs в контроле воспаления за пределами кишечника. Более того, у мышей с жировой болезнью печени, генетически сконструированных с отсутствием кишечных Tregs, наблюдался значительно худший исход заболевания - у них наблюдалось более сильное образование фиброзной ткани в печени. Авторы пришли к выводу, что этот результат подтверждает защитную роль кишечных Treg-клеток в уменьшении воспаления и рубцевания при жировой болезни печени.
Таким образом, данное исследование проясняет жизненно важное взаимодействие между микроорганизмами кишечника и иммунной системой, подчеркивая разностороннюю роль, которую могут играть бактерии кишечника в воздействии на иммунную функцию за пределами кишечника. Но помимо этого, полученные результаты подчеркивают важность поддержания здоровой микробиоты кишечника. Один из интересных вопросов, поднятых в работе, касается сроков лечения антибиотиками людей с травмами опорно-двигательного аппарата, учитывая, что эти препараты могут препятствовать заживлению, нарушая микробиоту кишечника. "Наши результаты еще раз подчеркивают важность разумного использования антибиотиков, что важно по многим причинам, которые выходят далеко за рамки восстановления мышц", - отмечает Матис.
Если результаты будут подтверждены в последующих исследованиях, они также могут помочь в разработке новых методов лечения с использованием полезных микроорганизмов для содействия заживлению печени или травмированных скелетных мышц. В более широком смысле, добавляют авторы, полученные результаты позволяют предположить, что иммунные клетки кишечника могут участвовать в регенерации повреждений в других различных органах - вопрос, который они планируют изучить в своих последующих исследованиях.
