Микробиота кишечника в борьбе с целиакией
Многие люди любят вкус хлеба, но для тех, кто страдает целиакией, употребление глютена может дорого обойтись.
Хотя точная причина целиакии, характеризующейся чрезмерно активной иммунной реакцией на глютен, неясна, микробы кишечника могут иметь к ней отношение. Ученые выявляют связь между составом микробиоты кишечника и развитием целиакии и тем самым прокладывают путь к терапии, которая использует микробы для профилактики и лечения заболевания.
Целиакию (ЦА)определяют как стойкое гастроиммунологическое расстройство, нарушающее целостность тонкого кишечника. Это состояние возникает, когда иммунная система людей с определенной генетической предрасположенностью ошибочно считает глютен (и подобные пищевые белки) угрозой и стимулирует иммунный ответ против них. По сути, когда глютен употребляется человеком, страдающим ЦА, тонкий кишечник становится ареной борьбы. Результат? Повреждение ворсинок тонкой кишки - пальцеобразных выступов, отвечающих за всасывание питательных веществ, - приводит к нарушению усвоения питательных веществ и может вызвать целый ряд симптомов, которые различаются по степени тяжести и включают в себя желудочно-кишечные, дерматологические, неврологические, опорно-двигательные, репродуктивные, гормональные, психологические и поведенческие расстройства.
Как правило, ЦА возникает у генетически предрасположенных людей. Примечательно, что более 30% населения планеты являются носителями генетических маркеров, ассоциированных с ЦА. Однако только у 2-3% людей заболевание развивается в течение жизни. Это позволяет предположить, что в этиологии и патогенезе ЦА участвуют другие физиологические и/или экологические факторы, такие как состояние микробиома кишечника.
Здоровая микробиота кишечника - сообщество микробов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, - имеет решающее значение для поддержания здоровья хозяина, в частности для защиты от различных патогенов. Микробиота также регулирует нормальное развитие, структуру и физиологию желудочно-кишечного тракта. Кроме того, исследования показали, что комменсалы кишечника участвуют в метаболизме глютена, что позволяет предположить, что микробиота кишечника использует различные механизмы для защиты от ЦА. Глиадин, высокоиммуногенный и основной компонент глютена, причастный к ЦА, расщепляется ферментами комменсалов кишечника, что позволяет уменьшить воспаление, предотвратить повреждение кишечника и улучшить кишечную проницаемость.
Врожденная иммунная система играет важную роль в инициировании иммунного ответа, лежащего в основе ЦА, вызывая повреждение слизистой оболочки и усиливая адаптивный иммунологический ответ. Рецепторы, отвечающие за взаимодействие между слизистой стенкой кишечника и кишечной микробиотой, совпадают с рецепторами, необходимыми для активации врожденного иммунитета, и включают Toll-подобные рецепторы (TLRs) и нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (NOD)-подобные рецепторы (NLRs). В результате любое изменение состава микробиома от благоприятного до патогенного состояния может изменить доступность лигандов TLR, что приводит к дисрегуляции активации TLR, а аберрантная сигнализация TLR при ЦА может нарушить баланс между толерантностью и воспалением. Изменения активности NLR, вызванные дисбиозом в кишечнике, также могут нарушить этот баланс, способствуя чрезмерному иммунному ответу на глютен, который возникает при ЦА.
В ряде исследований была поставлена задача еще больше прояснить связь между микробным дисбиозом и активной формой ЦА. В исследовании 2021 года изучалась траектория развития микробиоты кишечника 10 новорожденных, у которых развилась ЦА (начиная с 18 месяцев до начала заболевания), и 10 детей, у которых аутоиммунное заболевание не развилось. Исследователи заметили, что обилие штаммов бактерий, которые ранее были ассоциированы с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, таких как Dialister invisus, Parabacteroides sp. и Lachnospiraceae, увеличилось до начала заболевания, в то время как обилие других видов, которые были ассоциированы с противовоспалительными эффектами (например, Streptococcus thermophilus, Faecalibacterium prausnitzii и Clostridium clostridioforme), снизилось до начала заболевания.
В другом исследовании была проанализирована фекальная микробиота здоровых новорожденных, у которых по крайней мере один из первых родственников имел подтвержденную ЦА. Сравнение данных 10 детей, у которых развилась ЦА, и 10 наиболее подходящих контрольных групп, у которых заболевание не развилось, показало, что у детей, которые оставались здоровыми, с течением времени увеличивалось бактериальное разнообразие и относительное обилие представителей семейства Firmicutes и Bifidobacterium longum, в то время как у детей, у которых развилась ЦА, увеличивалось обилие Bifidobacterium breve и Enterococcus spp.
Другая группа ученых, использовавшая секвенирование 16S рРНК для изучения изменений микробного профиля у детей, получавших лечение от ЦА, по сравнению с детьми с нелеченной ЦА, не обнаружила значительных изменений в альфа-разнообразии микробиома при диагностике ЦА. Однако у лиц с ЦА было выявлено значительное снижение численности Alistipes, грамотрицательной палочки, которая оказывает защитное действие против воспаления кишечника (колита), по сравнению со здоровыми людьми.
Другие исследования показали, что у младенцев с диагнозом ЦА меньше Bacteroides-Prevotella, Akkermansia и Staphylococcaceae. У взрослых доминирующим филумом часто являются Firmicutes, а по сравнению со здоровыми людьми преобладают Bacteroidetes. Стоит также отметить, что бета-разнообразие, которое отражает композиционные различия в микробиоме кишечника, значительно отличается между пациентами с ЦА и здоровыми людьми.
Наблюдение за тем, что состав микробиома кишечника отличается у здоровых людей и больных ЦА, было хорошо задокументировано, однако остается много вопросов, касающихся роли (ролей), которую влияющие виды играют в здоровье и болезни. Для ответа на некоторые из этих насущных вопросов необходимы более масштабные исследования.
В области лечения ЦА первостепенное значение имеет соблюдение безглютеновой диеты. Однако новые исследования показывают, что применение биотерапевтических препаратов также может быть полезным. Пробиотики, такие как Bifidobacterium и Lactobacillus, могут помочь восстановить состав микробиоты кишечника, предварительно расщепить глютен и уменьшить воспаление, а пребиотики могут поддержать здоровье кишечника и усилить рост полезных микробов.
Пробиотики - это живые микробы, которые оказывают благотворное влияние на здоровье человека. При приеме пробиотиков в достаточном количестве они изменяют микробный профиль кишечника от нарушенного (дисбиоз) до здорового (нормобиоз) состояния и улучшают иммунитет хозяина. Потенциальное влияние и применение пробиотиков регулярно исследуется учеными для облегчения различных метаболических и кишечных заболеваний, таких как ЦА. Группа ученых обнаружила, что введение коммерческих ферментов с пробиотическими штаммами Lactobacillus и Bacillus может разлагать глютен (иммуногенный) до неиммуногенных и нетоксичных пептидов в кишечнике человека. Эти результаты свидетельствуют о том, что пробиотики можно использовать для улучшения кишечного пищеварения у больных целиакией и пациентов с чувствительностью к глютену. В настоящее время проводятся значительные исследования, направленные на изучение возможностей пробиотиков в лечении ЦА.
Пребиотики описываются как субстраты, используемые для стимулирования роста кишечной микрофлоры или усиления действия пробиотиков, тем самым обеспечивая пользу для здоровья. Эти субстраты можно найти в таких продуктах, как чеснок, лук и артишоки, или же они доступны в продаже в виде пребиотических добавок. Кроме того, эти субстраты не перевариваются пищеварительными ферментами человека и не всасываются в верхней части желудочно-кишечного тракта. Вместо этого они попадают в толстый кишечник, где стимулируют рост и активность полезных бактерий, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus. Это помогает восстановить состав микробиоты кишечника, что улучшает пищеварение, усвоение питательных веществ, целостность стенок кишечника и облегчает такие симптомы, как газы, вздутие живота, нарушение стула и дискомфорт.
Многие безглютеновые диеты могут привести к уменьшению количества полезных бактерий в кишечнике. Это связано с тем, что в большинстве безглютеновых диет снижена концентрация клетчатки и питательных веществ, которые поддерживают рост полезной микробиоты. Добавление продуктов или добавок, богатых пребиотиками, помогает противостоять этому эффекту и поддерживать здоровый микробный профиль кишечника.
Термин «синбиотики» используется для обозначения продуктов, содержащих как пробиотики, так и пребиотики. Примерами синбиотических продуктов являются кисломолочные продукты, такие как йогурт, сыр и т. д. Введение синбиотиков помогает улучшить проницаемость кишечного барьера, снизить уровень антител к тканевой трансглутаминазе (TTGA), увеличить производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и в конечном итоге восстановить микробный профиль кишечника. Исследования синбиотиков для лечения целиакии все еще находятся на ранних стадиях. Имеются ограниченные данные о влиянии приема синбиотиков на людей с целиакией.
Постбиотики - это продукты (молекулы или соединения), полученные из живых бактерий или выделенные после лизиса. В качестве примера можно привести КЦЖК, молочную кислоту, биоактивные пептиды и белки, перекись водорода, бактериоцины, органические кислоты и экзополисахариды. Когда постбиотики вводятся в достаточном количестве, они помогают облегчить симптомы ЦА. Например, постбиотики из Lactobacillus paracasei CBA L64 могут уменьшить воспалительную реакцию, вызванную глиадином. КЦЖК и полисахарид-А из Bacteroides fragilis, как было установлено, уменьшают проницаемость кишечника и иммунную активацию. Кроме того, постбиотические ферменты, такие как пролил-эндопептидаза, разрушают глютен. Постбиотики - это бесклеточные продукты, обладающие большей стабильностью и безопасностью по сравнению с пробиотиками: они не подвержены риску микробной инфекции и транслокации.
Сложная взаимосвязь между микробиотой кишечника и ЦА открывает перспективные пути для понимания и потенциального лечения этого комплексного аутоиммунного расстройства. Дисбаланс в микробиоме кишечника, характеризующийся снижением количества полезных микроорганизмов, играет решающую роль в развитии воспаления и кишечной проницаемости - ключевых факторов в патогенезе ЦА. Хотя основной стратегией лечения целиакии остается соблюдение строгой безглютеновой диеты, новые исследования подчеркивают потенциал биотерапевтических препаратов, дополняющих традиционные диетические подходы и дающих новую надежду больным с ЦА благодаря воздействию на основные микробные и иммунологические нарушения.
Будущие исследования должны быть направлены на углубление нашего понимания конкретных механизмов, с помощью которых микробиота кишечника влияет на возникновение и прогрессирование ЦА. Необходимы лонгитюдные исследования для выявления причинно-следственных связей и потенциальных биомаркеров для ранней диагностики и вмешательства. Кроме того, крайне важно изучить эффективность и безопасность различных биотерапевтических подходов в ходе крупномасштабных клинических испытаний. Персонализированные подходы к медицине, учитывающие уникальный состав микробиоты кишечника конкретного человека, также могут повысить эффективность этих методов лечения. Понимание взаимодействия между диетой, микробиомом кишечника и иммунными реакциями проложит путь к инновационным методам лечения, что в перспективе изменит подход к лечению ЦА и улучшит результаты лечения пациентов.
