Мрачная, окутанная тенью фигура незаметно пробирается через хорошо укрепленный дом, успешно обходя ловушки, отключая сигнализацию и уничтожая каждого встречного охранника.
Это может показаться типичной сценой из любого фильма о ниндзя, но похожий сценарий происходит всякий раз, когда бактериальный патоген успешно проникает в наш организм и инфицирует его. Подобно ниндзя, болезнетворные бактерии, включая Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Escherichia coli и другие, владеют извечным искусством уклонения от иммунитета.
Стратегии уклонения от иммунитета - это стратегии, которые бактериальные патогены используют, чтобы избежать или инактивировать защитные силы хозяина и обеспечить свое выживание в организме хозяина. Бактерии многогранны в своих методах, используемых для того, чтобы избежать иммунного распознавания. Они используют такие тактики, как изменение поверхности своих клеток, выделение белков для подавления или разрушения иммунных факторов хозяина или даже имитация молекул хозяина. Овладение бактериальными патогенами этими методами маскировки и высокоточного оружия значительно осложняет усилия по разработке новых вакцин и инновационных методов лечения.
Чтобы понять, как бактерии могли разработать такие сложные методы уклонения, рассмотрим, как бактериальные патогены эволюционировали вместе с человеком на протяжении веков. Например, исследователи обнаружили следы M. tuberculosis, возбудителя туберкулеза, в человеческих останках 9 000-летней давности. Проведя столько времени вместе, неудивительно, что эти патогены обладают такими специфичными для конкретного хозяина и эффективными способами скрываться от нашего иммунного ответа. Расскажем лишь о некоторых тактиках, которые выработали бактерии и которые помогают им избегать иммунного обнаружения.
Клеточная стенка бактериального патогена часто является первой мишенью иммунной системы человека, которая использует такие средства, как антитела и антимикробные пептиды (AMPs), чтобы убить или нейтрализовать бактерию. Поскольку клеточная стенка также является первой линией обороны бактерии, неудивительно, что модуляция этого внешнего слоя является методом уклонения, широко используемым различными видами бактерий.
E. coli, S. enterica и различные другие грамотрицательные организмы ацилируют липид А, входящий в состав липополисахаридов в их клеточных стенках, тем самым изменяя их отрицательно заряженную поверхность на положительно заряженную. Это изменение позволяет бактериальным клеткам отталкивать положительно заряженные AMP, вырабатываемые иммунными клетками хозяина. Маскировка отрицательно заряженной поверхности клеток характерна не только для грамотрицательных бактерий: некоторые грамположительные патогены, такие как Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes, уменьшают отрицательный заряд тейхоевых кислот клеточной стенки посредством D-аланилирования.
Neisseria meningitidis, обитающая в верхних дыхательных путях человека как комменсальный организм, вызывает системную инфекцию, если бактерии начинают размножаться в кровотоке. Основным фактором успеха N. meningitidis как патогена является ее физический "плащ", или полисахаридная капсула, которая помогает укрывать бактерию от множества защитных сил нашего организма, скрывая ее от иммунной системы. На ранних стадиях инфекции гены, необходимые для синтеза капсулы, снижаются, чтобы обеспечить возможность вторжения в клетки хозяина. Однако при попадании в кровоток бактерии снова вырабатывают капсулу, чтобы выжить в присутствии иммунных факторов, таких как комплемент, которые находятся там. Исследователи обнаружили, что капсульный полисахарид обеспечивает защиту N. meningitidis даже от AMP, находящихся внутри клеток хозяина.
У некоторых видов бактерий полисахаридные капсулы служат не только физическим барьером, но и развитой системой маскировки. Например, капсула некоторых штаммов E. coli и N. meningitidis серотипа B содержит полисахариды, структурно сходные с полисахаридами, обнаруженными на поверхности некоторых клеток млекопитающих. Фактически, сходство этих капсульных полисахаридов с полисахаридами, обнаруженными на определенных клетках мозга новорожденных, было связано с тем, что эти патогены успешно вызывают тяжелые заболевания нервной системы.
Хотя бактерии способны избегать обнаружения и воздействия иммунной системы с помощью самомодуляции и мимикрии, они также могут напрямую блокировать иммунитет хозяина с помощью оружия, известного как эффекторные белки. Бактериальные патогены выделяют эти белки для подавления иммунного ответа путем прямого взаимодействия с белками хозяина и иммунными факторами.
S. aureus - распространенный комменсальный организм, который иногда может вызывать серьезные инфекции. Рецидивирующие инфекции, вызванные S. aureus, часто возникают из-за слабого адаптивного иммунного ответа, например, отсутствия адекватной выработки антител. В значительной степени это связано с эффекторными белками S. aureus, такими как стафилококковый белок А (SpA), которые подавляют эффективный иммунный ответ. SpA функционирует двумя способами, защищая S. aureus от адаптивного иммунного ответа. Во-первых, SpA связывается непосредственно с антителами, что предотвращает распознавание и последующее уничтожение S. aureus. Во-вторых, SpA также связывается с рецепторами В-клеток, тем самым инактивируя те самые клетки, которым поручено генерировать защитный иммунный ответ.
Наверное, можно сказать, что M. tuberculosis (Mtb) - одна из самых умело ускользающих патогенных бактерий. Mtb вызывает активное, симптоматическое туберкулезное заболевание у некоторых людей, которых она заражает, но у большинства инфицированных людей туберкулезная инфекция протекает в латентной форме. В таком состоянии бактерии могут находиться в спящем состоянии в легких своего хозяина в течение десятилетий. Это происходит потому, что Mtb прячется в альвеолярных макрофагах - первичных клетках врожденного иммунитета, предназначенных для поглощения, или фагоцитоза, вторгающихся организмов.
Обычно макрофаги после поглощения бактерий образуют фагосому, в которой находятся бактерии. На этапе созревания фагосома образует антимикробные пептиды и ферменты, одновременно подкисляя среду, и все это для уничтожения патогена. Mtb использует полный набор механизмов для эффективного подавления этого процесса, одним из которых является секреция тирозинфосфатазы PtpA. PtpA инактивирует вакуолярную АТФазу хозяина, необходимую для закисления фагосомы, взаимодействуя с одним специфическим участком белка. Ингибируя подкисление фагосомы, содержащей Mtb, микобактерии создают для себя удобную нишу для выживания в макрофагах хозяина.
Бактериальные патогены, хотя и являются небольшими одноклеточными организмами, далеко не всегда предсказуемы или просты в своих защитных механизмах. Подобно ниндзя, они обладают высоким мастерством избегать обнаружения и одновременно уничтожать своих врагов. Будь то маскировка с помощью мимикрии и модификации клеточной стенки или прямой рукопашный бой с помощью эффекторных белков, постоянно открываются новые, более сложные стратегии уклонения бактерий от иммунитета. Часто они используют методы уклонения, дублирующие друг друга по функциям, что еще больше усложняет борьбу с патогенами. Хотя мы, возможно, никогда не откроем все их секреты, постоянное изучение взаимодействия хозяина и этих бактерий позволит нам приблизиться к окончательному искоренению заболеваний, которые они вызывают.
