Врожденный иммунитет может быть ключом к тому, почему дети лучше переносят этот вирус. Но вариант Дельта ставит новые вопросы.
В начале прошлого года детским больницам Нью-Йорка пришлось перестраиваться, чтобы справиться с катастрофической вспышкой COVID-19. "Нам всем пришлось быстро научиться - или полуобучиться - заботиться о взрослых", - говорит Бетси Герольд, детский врач-инфекционист, возглавляющая вирусологическую лабораторию в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. Причина: в то время как больницы по всему городу были переполнены пациентами, в педиатрических отделениях было относительно тихо. Дети были каким-то образом защищены от худших проявлений болезни.
Данные, собранные Центрами по контролю и профилактике заболеваний США в больницах по всей стране, свидетельствуют о том, что на долю лиц моложе 18 лет пришлось менее 2% госпитализаций в связи с COVID-19 - всего 3649 детей в период с марта 2020 года по конец августа 2021 года. Некоторые дети действительно сильно заболевают, их в США умерло более 420, но большинство заболевших были взрослыми - тенденция, которая подтверждается во многих частях мира.
Это делает SARS-CoV-2 несколько аномальным. Для большинства других вирусов, от гриппа до респираторно-синцитиального вируса, маленькие дети и пожилые люди обычно наиболее уязвимы; риск неблагоприятного исхода в зависимости от возраста может быть представлен U-образной кривой. Но в случае с COVID-19 более молодой конец этой кривой в значительной степени обрезан. Это "абсолютно замечательно", - говорит Кавсар Талаат, врач-инфекционист из Школы общественного здравоохранения имени Джона Хопкинса Блумберга в Балтиморе, штат Мэриленд. "Один из немногих плюсов этой пандемии в том, что детей относительно пощадили".
Однако это явление не стало полной неожиданностью для иммунологов. В случае с другими вирусами взрослые имеют преимущество в виде опыта. Благодаря предыдущей инфекции или вакцинации их иммунная система была обучена бороться с похожими патогенами. Новизна SARS-CoV-2 уравняла шансы и показала, что дети от природы лучше справляются с вирусными инфекциями. "Мы всегда считаем детей фабриками микробов, - говорит Душан Богунович, иммунолог и генетик из Медицинской школы Икан при Маунт-Синай в Нью-Йорке. Но это не потому, что их иммунная система неэффективна; просто они неопытны, говорит он.
Исследования начинают показывать, что причина хорошей защиты детей от COVID-19 может заключаться во врожденном иммунном ответе - грубой, но быстрой реакции организма на патогены. Похоже, что у детей врожденный ответ "взведен и готов к работе", - говорит Герольд. Но она добавляет, что для полного подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования. Появление дельта-варианта сделало поиск ответов более срочным. Сообщается, что в США и других странах дети начинают составлять большую долю среди зарегистрированных инфекций и госпитализаций. Эти тенденции могут быть обусловлены высокой скоростью передачи варианта Дельта и тем фактом, что многие взрослые теперь защищены вакцинами.
На данный момент нет четких доказательств того, что дети более уязвимы или больше страдают от Дельты по сравнению с более ранними вариантами. Но SARS-CoV-2, как и все вирусы, постоянно мутирует и становится все лучше в уклонении от защиты хозяина, и это может сделать понимание защитных преимуществ детского возраста более важным. "Мы не обращали особого внимания на возрастные различия в иммунных реакциях, потому что раньше это не имело серьезных клинических последствий", - говорит Лаэль Йонкер, детский пульмонолог из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне.
"COVID-19 указывает, что мы должны лучше понимать эти различия".
Почему дети лучше взрослых справляются с SARS-CoV-2? Сначала исследователи думали, что дети просто не так часто инфицируются. Но данные показывают, что это не так - лишь дети младше десяти лет могут быть чуть менее восприимчивы. Американская академия педиатрии установила, что до конца прошлого месяца около 15% всех случаев заболевания COVID-19 в США приходилось на людей в возрасте до 21 года - это более 4,8 миллионов молодых людей. А исследование в Индии, в ходе которого людей проверяли на наличие антител против SARS-CoV-2, которые вырабатываются после инфекции или вакцинации, показало, что более половины детей в возрасте 6-17 лет - и две трети населения в целом - имели обнаруживаемые антитела.
Очевидно, что дети заражаются. Возможно вирус не может реплицироваться в них так же хорошо, как во взрослых. Некоторые исследователи предположили, что у детей может быть меньше рецепторов ACE2, которые вирус использует для проникновения и инфицирования клеток. Существуют противоречивые данные о возрастных различиях в экспрессии ACE2 в носу и легких, но ученые, измерявшие "вирусную нагрузку" в верхних дыхательных путях людей, не увидели явной разницы между детьми и взрослыми. В одном из исследований 110 детей, опубликованном в виде препринта 3 июня, исследователи обнаружили, что у младенцев и подростков может быть высокая вирусная нагрузка, особенно вскоре после заражения. По словам Йонкера, возглавлявшего исследование, "вирус не только присутствует и обнаруживается, но это живой вирус", что означает, что эти люди также заразны.
Другое предположение заключается в том, что дети, которые, похоже, сопят круглый год, могут быть более подвержены воздействию других коронавирусов, вызывающих простуду, и поэтому имеют наготове отряд антител, способных противостоять пандемическому коронавирусу. Но все больше доказательств свидетельствует о том, что взрослые также обладают таким иммунитетом. Поразительно, но эти "перекрестно реагирующие" антитела не обеспечивают никакой особой защиты - в любом случае, они могут привести к ошибочной реакции.
Отбросив все эти гипотезы, Герольд и ее коллеги решили выяснить, есть ли в иммунном ответе детей что-то специфическое, что дает им преимущество. Некоторые улики циркулировали в крови тех, кто был инфицирован. В исследовании , в котором сравнивались 65 человек в возрасте до 24 лет и 60 пожилых людей, Герольд и ее коллеги обнаружили, что в целом молодые пациенты (у которых были более легкие симптомы) вырабатывали схожие уровни антител с более старшей когортой. Но у них был снижен уровень специализированных антител и клеток, связанных с адаптивным иммунным ответом - той частью иммунной системы, которая изучает патоген и помогает быстро уничтожить его, если он когда-либо вернется. В частности, у детей был снижен уровень нейтрализующих антител, которые блокируют инфицирование клеток вирусом SARS-CoV-2; антител, которые помечают инфицированные клетки для поглощения и уничтожения другими клетками; и лимфоцитов, известных как регуляторные и хелперные Т-клетки.
Напротив, у детей, участвовавших в исследовании, были более высокие уровни сигнальных белков интерферона-γ и интерлейкина-17, которые предупреждают иммунную систему о появлении патогена. Вероятно, они вырабатываются клетками, выстилающими дыхательные пути, и участвуют в опосредовании врожденного иммунитета. Герольд подозревает, что у детей адаптивный иммунный ответ был менее сильным, потому что их врожденный ответ был более эффективным в устранении угрозы. По ее словам, гиперактивный адаптивный ответ у взрослых может быть причиной некоторых осложнений при COVID-19.
Другое исследование , проведенное учеными из Гонконга, среди взрослых и детей, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, также показало, что адаптивный ответ - в частности, Т-клетки - был менее мощным у детей, что позволяет предположить, что что-то происходит на ранних стадиях, что вызывает разницу, говорит соавтор исследования Софи Валкенбург из Университета Гонконга. Но, по ее словам, могут быть важны и другие факторы, такие как уменьшение воспаления и более целенаправленный адаптивный ответ. Исследователи обнаружили, что у инфицированных детей был более низкий уровень моноцитов, включая воспалительные моноциты, которые действуют как мост между врожденной и адаптивной иммунными системами. Однако у этих детей был более высокий уровень фолликулярных хелперных клеток Т, которые важны для ранней реакции антител.
С тех пор Герольд и ее коллеги попытались измерить врожденный ответ у детей более прямым способом. Они взяли мазки из носа и горла у людей, поступивших в отделение неотложной помощи, включая 12 детей с более легкой формой заболевания и 27 взрослых, некоторые из которых умерли. У детей наблюдался более высокий уровень сигнальных белков, таких как интерфероны и интерлейкины, и более высокая экспрессия генов, кодирующих эти белки.
По словам Йонкера, одной из широких категорий иммунных клеток, которые могут играть важную роль у детей, являются врожденные лимфоидные клетки, которые одними из первых обнаруживают повреждение тканей и выделяют сигнальные белки, помогающие регулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции. В одном из исследований , опубликованном в виде препринта 4 июля, Йонкер и ее коллеги обнаружили, что количество врожденных лимфоидных клеток в крови людей, не страдающих COVID-19, снижалось с возрастом и было ниже у мужчин, что отражает более высокий риск тяжелого заболевания, наблюдаемый у пожилых мужчин. У взрослых с тяжелой формой заболевания и детей с симптомами также был снижен уровень этих клеток.
По сравнению со взрослыми, у детей, недавно заразившихся вирусом SARS-CoV-2, также был обнаружен более высокий уровень активированных нейтрофилов - клеток, которые находятся на передней линии борьбы с незнакомыми захватчиками. Нейтрофилы поглощают вирусные частицы, прежде чем те успевают размножиться, говорит Мелани Ниланд, иммунолог из Детского научно-исследовательского института Мердока (MCRI) в Мельбурне, возглавлявшая работу. Кроме того, с возрастом они становятся менее эффективными.
Эпителиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность носа, также могут координировать быструю реакцию. У детей эти клетки снабжены рецепторами, которые распознают молекулы, часто встречающиеся в патогенах; в частности, исследователи обнаружили, что у детей экспрессия генов, кодирующих MDA5, рецептор, распознающий SARS-CoV-2, значительно выше, чем у взрослых. Заметив вирусного нарушителя, эти клетки немедленно запускают выработку интерферонов.
"Нам, взрослым, требуется два дня, чтобы поднять вирусную защитную систему до уровня, который мы наблюдаем с нулевого дня у детей",
- говорит соавтор исследования Роланд Эйлс, ученый в области вычислительной геномики из Берлинского института здравоохранения. "Именно временной лаг определяет разницу между детьми и взрослыми".
Исследования редких наследственных иммунных заболеваний также указывают на преобладающую роль врожденного иммунитета в борьбе с возбудителями респираторных заболеваний, таких как грипп. Изабель Мейтс, детский иммунолог и врач из Левенского католического университета в Бельгии, регулярно наблюдает детей с нарушениями иммунитета. Когда началась пандемия, она подготовила план по их защите. "Больше всего я боялась за пациентов с врожденными иммунными дефектами", - говорит Мейтс. Но дети с нарушениями, влияющими на адаптивный иммунный ответ - например, те, у кого не вырабатываются антитела или неправильно вырабатываются В-клетки и Т-клетки - не столкнулись с проблемами при инфицировании SARS-CoV-2. Среди тех, кто тяжело заболел, были дети с недостатками врожденного иммунного ответа, говорит она. "На самом деле не адаптивная иммунная система помогает вам победить этот вирус".
Исследование, проведенное среди взрослых , также показало, что у небольшого числа людей с тяжелой формой COVID-19 имеются мутации, нарушающие активность интерферона 1 типа, который играет роль во врожденном иммунном ответе на вирусы. Отдельный анализ показал, что у одного из десяти человек с опасным для жизни COVID-19 вырабатываются антитела, блокирующие активность этих интерферонов, и что распространенность таких антител увеличивается с возрастом у людей, которые ранее не были инфицированы коронавирусом.
Однако чрезмерно активная врожденная реакция также может быть вредной. Люди с синдромом Дауна, например, более подвержены риску тяжелой формы COVID-19, что, по словам Мейтса, может быть связано с тем, что лишняя хромосома у них содержит несколько генов, участвующих в реакции интерферона 1 типа. Существует интригующий баланс между недостаточным первоначальным ответом и чрезмерным, говорит Мейтс. " Он должен быть точным и своевременным".
Врожденный иммунитет - это еще не вся история, говорят исследователи, особенно учитывая, насколько он взаимосвязан с адаптивным ответом. "Идея о том, что иммунологический тонус у детей отличается, кажется вероятной", - говорит Лаура Велла, иммунолог и исследователь детских инфекционных заболеваний в Детской больнице Филадельфии, штат Пенсильвания. "Но что способствует этой разнице?". По ее словам, это может быть множество факторов, действующих совместно.
Некоторые исследователи предполагают, что годы воздействия других коронавирусов человека могут означать, что иммунные системы взрослых людей реагируют на SARS-CoV-2 так, как они реагировали бы на другие вирусы, что приводит к менее эффективному ответу - концепция, известная как первородный антигенный грех. В отличие от этого, дети могут вырабатывать свежий, более тонко настроенный ответ на совершенно новый вирус.
Эми Чунг, иммунолог из Института инфекции и иммунитета Питера Доэрти в Мельбурне, Австралия, увидела некоторые доказательства этого в обширном исследовании антител в крови нескольких сотен детей и взрослых, включая 50 инфицированных SARS-CoV-2. Она и ее коллеги обнаружили, что у взрослых больше перекрестно реагирующих антител, направленных на фрагменты SARS-CoV-2, которые были похожи на фрагменты других коронавирусов, в то время как у детей, как правило, вырабатывался более широкий спектр антител против всех фрагментов вируса. Исследователи также изучают другие факторы, которые, как известно, ухудшаются с возрастом, например, способность контролировать воспаление и заживлять поврежденные ткани. Дети менее склонны к образованию тромбов в кровеносных сосудах, и это может обеспечить определенную защиту, говорит Вера Игнатович, биохимик, изучающая детскую гематологию в MCRI.
Конечно, не у всех детей инфекция протекает бессимптомно или в легкой форме. Некоторые из тех, у кого есть основные заболевания, такие как хронические болезни сердца или рак, заболевают тяжелой пневмонией. И оценки распространенности "длительного COVID", при котором симптомы сохраняются в течение нескольких месяцев и более, сильно разнятся. В недавнем препринте было высказано предположение, что до 14% молодых людей с положительным тестом на COVID-19 имеют множественные симптомы через три месяца после постановки диагноза. А у небольшой группы здоровых в остальном детей - примерно 3 из 10 000 инфицированных в возрасте до 21 года - возникает состояние, известное как мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C). Они обычно хорошо реагируют на первоначальную инфекцию, но примерно через месяц попадают в больницу с целым рядом симптомов, от сердечной недостаточности до болей в животе и конъюнктивита, при минимальном поражении легких.
Майкл Левин, педиатр и врач-инфекционист из Имперского колледжа Лондона, считает, что MIS-C, вероятно, является результатом чрезмерной реакции антител или Т-клеток на инфекцию. Но, несмотря на сотни работ на эту тему, "что именно отличает детей, заболевших MIS-C, от остального детского населения, совершенно неизвестно", - говорит Левин.
По мере развития пандемии исследователи опасаются, что вирус может эволюционировать таким образом, чтобы подорвать какую-то часть врожденной защиты детей. Некоторые исследователи обнаружили, что вариант Альфа, который некоторое время доминировал в некоторых частях мира, разработал хитрости, позволяющие ему подавлять врожденный иммунный ответ организма. Они опасаются, что Дельта может сделать то же самое. На данный момент увеличение числа госпитализаций детей в регионах, где циркулирует Дельта, похоже, является результатом ее повышенной инфекционности среди всех возрастов в сочетании с тем фактом, что многие взрослые вакцинированы или уже были инфицированы SARS-CoV-2. Однако исследователи внимательно наблюдают за ситуацией.
"Почти все вирусы разработали способы обхода врожденной иммунной системы, и COVID-19 не является исключением из этого правила", - говорит Герольд. "Сейчас - постучим по дереву - дети все еще побеждают благодаря своему врожденному иммунитету". Но как на долго? "Мы не знаем".
