Могут ли инфекции вызывать болезнь Альцгеймера?
На прошедшей неделе тысячи исследователей съехались в центр Филадельфии (США) на крупнейшую международную конференцию, посвященную болезни Альцгеймера.
Но в нескольких километрах от них гораздо меньшая группа ученых собралась на альтернативную встречу: однодневное погружение в изучение того, могут ли патогены вызывать это фатальное слабоумие и каким образом. Встреча этих 80 ученых на периферии города - своего рода метафора того, как эта идея воспринимается в более широком сообществе специалистов по болезни Альцгеймера, где долгое время доминировало мнение, что болезнь вызывается бляшкообразующим белком мозга амилоидом бета. Но, похоже, понимание связи между патогенами и болезнью Альцгеймера постепенно укрепляется. Пандемия COVID-19 придала импульс этой области: изнурительные неврологические симптомы, подобные тем, что наблюдаются у некоторых людей с длинным ковидом, подтвердили, что вирус может хронически нарушать работу мозга.
Совсем недавно ученые обнаружили доказательства того, что инфекция может мобилизовать характерный для болезни Альцгеймера белок под названием тау. А недавно они сообщили, что вакцина против вируса герпеса, который скрывается в нервной системе, влияет на снижением риска развития деменции.
Уже само проведение этой встречи "стало переломным моментом", - говорит Уильям Эймер, нейробиолог из Гарвардского университета, который представил на ней результаты исследования тау. Он сетует на то, что "приходится бороться с трудностями, чтобы добиться публикации и финансирования". Двухлетняя инициатива под названием "Инициатива по изучению патобиома болезни Альцгеймера" (AlzPI), которая стала инициатором встречи, теперь надеется укрепить доводы в пользу того, что патогены играют важную роль, поощряя специалистов обмениваться образцами и данными.
Эймер и его тогдашний наставник Роберт Мойр нашли одну подсказку в 2016 году, сообщив, что амилоид бета защищает от инфекции в мышиных моделях болезни Альцгеймера. Эта находка позволила предположить, что патогены могут способствовать мобилизации белка. А в 2018 году они сообщили о более прямых доказательствах, показав, что амилоид бета агрегирует в присутствии вируса простого герпеса-1 (HSV-1) - еще одна подсказка, что белок отражает некую защитную реакцию.
В 2019 году другая группа исследователей сообщила, что Porphyromonas gingivalis, бактерия, вызывающая заболевания десен, появляется в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. При многократном нанесении на десны мышей она, как оказалось, запускает патогенез болезни Альцгеймера в их мозге, включая избыток амилоида бета. Год спустя появилась новость о том, что HSV-1 может вызывать изменения, похожие на болезнь Альцгеймера, в 3D-культуре стволовых клеток, предназначенной для моделирования тканей человеческого мозга. В мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, было обнаружено множество патогенных микроорганизмов, в том числе Chlamydia pneumoniae, вызывающая респираторные инфекции.
Доказательства на животных моделях продолжают накапливаться. В Медицинском колледже Бэйлора иммунолог Дэвид Корри изучает распространенный грибок Candida albicans. Анализ выявил грибковые клетки в мозге зараженных мышей, о чем Корри и его коллеги сообщили в 2023 году. Недавно они обнаружили у мышей повышенную тревожность, проблемы с памятью и уменьшение размеров мозга через 6 месяцев после инфицирования. Сейчас они готовят еще одну публикацию с описанием поведения животных, а также изучают поведение Candida, когда она попадает в ткани человеческого мозга.
Группа Эймера еще не опубликовала результаты работы, показывающие, что когда клетки нейронов человека подвергаются воздействию HSV-1, в них скапливается и обеспечивает защиту другой белок - тау, который многие считают еще одним токсичным фактором, вызывающим повреждение мозга и симптомы болезни Альцгеймера. Эта работа подтверждает ранее полученные предварительные данные о том, что тау, как и амилоид бета, может быть антимикробным белком.
"Инфекция усиливает реакцию тау", - сказал Эймер на конференции.
Исследования на людях также помогают продвинуть дело. На прошлой неделе ученые из Великобритании опубликовали в журнале Nature Medicine анализ медицинских записей более чем 200 000 человек из США, который показал, что у тех, кто получил вакцину от вируса герпеса Shingrix, риск развития деменции в течение следующих 6 лет был на 17% ниже, чем у тех, кто получил более раннюю, менее эффективную вакцину. Препринт, опубликованный в мае второй группой, показал, что эта более ранняя вакцина снизила риск деменции на 20% по сравнению с тем, если бы прививку от герпеса не делали вообще. Эффект был более выражен у женщин, чем у мужчин.
То, что инфекции могут приводить к болезни Альцгеймера, вполне правдоподобно, особенно потому, что амилоид бета может быть реакцией на различные повреждения, включая инфекцию, считает Лон Шнайдер, директор Калифорнийского центра изучения болезни Альцгеймера. По словам Шнайдера большая трудность в том, чтобы выйти за рамки ассоциаций и установить, что патогены приводят к патологии у людей. Сейчас "есть серьезные недостающие звенья". Помочь заполнить эти пробелы - главная цель AlzPI. "Могут ли эти микроорганизмы действительно быть возбудителями заболевания? Мы считаем, что могут, но доказать это очень сложно", - говорит он.
Эймер и другие исследователи считают, что для возникновения болезни Альцгеймера может потребоваться повторное заражение, и подозревают, что патогены, которые могут входить и выходить из состояния латентности могут быть особенно опасны. Герпесвирусы "остаются [в организме] на всю жизнь", - говорит Рут Ицхаки из Оксфордского университета, пионер в изучении роли патогенов в развитии болезни Альцгеймера.
Одна исследовательская группа из Тулейнского университета представила недавние попытки имитировать этот цикл между активной инфекцией и латентностью, вводя мышам герпесвирус цитомегаловирус каждые 3 месяца. В январе они опубликовали работу, в которой описали воспаление мозга, когнитивные эффекты и другие изменения после года инъекций. Различные группы изучают, как патогены могут влиять на различные клетки мозга, которые являются ключевыми для болезни Альцгеймера, включая нейроны и иммунные клетки микроглии.
По мере накопления доказательств несколько групп уже тестируют противомикробные препараты для лечения болезни Альцгеймера. Группа из Колумбийского университета руководит испытаниями противогерпесного валацикловира. А компания Lighthouse Pharma собирает финансирование на исследование препарата, подавляющего P. gingivalis, в котором примут участие 300 человек. Несмотря на то, что ранее проведенное компанией испытание соответствующего препарата на 643 людях с легкой или умеренной формой болезни Альцгеймера провалилось, компания заявила, что он показал эффективность у некоторых людей, у которых была обнаружена бактерия.
Но, как и в случае со всеми потенциальными методами лечения болезни Альцгеймера, такие меры могут принести меньше пользы уже после того, как вред нанесен. А попытка предотвратить ущерб до появления симптомов может означать многолетний прием противомикробных препаратов, что вряд ли можно назвать безопасным вариантом. Если патогены все же окажутся причиной заболевания, эти и другие сложные вопросы останутся нерешенными.
