Внутрибольничная (или нозокомиальная) пневмония (НП) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности.
Возбудители обычно включают Staphylococcus aureus и грамотрицательные бациллы (в частности, Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii) в качестве наиболее распространенных патогенов. Высокая плотность бактерий, характерная для НП, которая, как правило, в несколько раз превышает обратную величину частоты мутаций резистентности (что указывает на вероятность присутствия в инокуляте ранее существовавших резистентных мутантов), означает, что возникновение резистентности при терапии является нормой. Для смягчения последствий требуется детальное понимание молекулярной фармакодинамики уничтожения бактерий и возникновения резистентности.
Меропенем - карбапенем с мощной микробиологической активностью против P. aeruginosa. Его активность против патогенов с множественной лекарственной резистентностью (MDR), продемонстрированная эффективность при пневмонии и обширные базы данных по безопасности позволяют считать его стандартом лечения НП. Тем не менее, P. aeruginosa развивает резистентность к меропенему посредством множества молекулярных механизмов, включающих модификацию порина, эффлюкс препарата и гидролиз, обусловленный ß-лактамазами. Возникновение резистентности у P. aeruginosa наблюдается в процессе терапии, что потенциально приводит к клиническим неудачам и последующему горизонтальному распространению резистентных изолятов, затрагивая и отдаленные другие.
Лабораторные животные модели внутрибольничной пневмонии широко используются при разработке лекарственных препаратов для определения оптимальных схем применения антимикробных средств. Фармакодинамика возникновения резистентности обычно оценивается на моделях инфекции, где можно изучать высокую плотность микроорганизмов, имитирующую ту, которая наблюдается при НП. Эти инокулы, типичные для НП, обычно летальны для мышей, что делает стандартные мышиные модели трудными для использования в работе по изучению развития резистентности. Следовательно, необходимы новые экспериментальные платформы, обеспечивающие эффективные и надежные режимы лечения пневмонии, чтобы надлежащим образом разработать и снизить риск клинических испытаний HП, которые, как правило, являются сложными и дорогостоящими.
В данном исследовании мы решили эту проблему, разработав и охарактеризовав новую модель инфекции HП на кроликах для одновременной оценки эффективности антибактериальных препаратов и возникновения резистентности. В отличие от мышиной модели, кроличья модель позволяет проводить серийные фармакокинетические пробы и может выдерживать более высокие инокулы в течение более длительного времени, что потенциально позволяет наблюдать за возникновением резистентности. Меропенем изучался с учетом преимущественной эффективности этого препарата для лечения HП - он служит эталоном для оценки новых антимикробных препаратов, которые рассматриваются для разработки в качестве средств для лечения HП.
Меропенем 5 мг/кг, вводимый подкожно каждые 8 часов (± амикацин 3,33-5 мг/кг каждые 8 часов, вводимый внутривенно) или меропенем 30 мг/кг каждые 8 часов были оценены в модели инфекции легких кролика, зараженного P. aeruginosa, с количественным определением бактерий и фенотипической/генотипической характеристикой появляющихся резистентных изолятов.
Фармакокинетические/фармакодинамические показатели были сведены в математическую модель, и для прогнозирования результатов в клинических условиях были смоделированы режимы, аналогичные человеческим. Увеличение монотерапии меропенемом продемонстрировало эффект доза-ответ на уничтожение бактерий и инвертированную U-образную зависимость с возникновением резистентности. Добавление амикацина к меропенему подавляло возникновение резистентности. В качестве механизма возникновения резистентности была идентифицирован механизм, включающий потерю порина, регуляцию эффлюкса и повышенную экспрессию AmpC.
Моделирование с использованием фармакокинетики человека показало, что меропенем в дозе 2 г внутривенно каждые 8 часов является наиболее эффективным лицензированным клиническим режимом для подавления резистентности. Мы продемонстрировали инновационную экспериментальную платформу для фенотипической и генотипической характеристики фармакодинамики бактериальной резистентности при НП. Для меропенема мы продемонстрировали риск возникновения резистентности во время терапии и определили две стратегии ее снижения:
(i) интенсификация режима и
(ii) использование комбинированной терапии.
Эта платформа позволит проводить доклиническую оценку риска возникновения резистентности во время лечения HП другими антимикробными препаратами, что позволит разрабатывать клинические схемы, снижающие этот риск.
