Исследователи пытаются восстановить тимус, эфемерный иммунный орган, в надежде, что он замедлит старение.
В 1996 году криобиолог Грегори Фейхи пришел в кабинет своего врача и добился от него месячного запаса гормона роста. Он надеялся, подкрепленный единственным исследованием на крысах, что инъекции помогут ему восстановить тимус — своеобразный иммунный орган, который атрофируется и практически исчезает с возрастом. Регенерация тимуса, как думал Фейхи, поможет ему прожить более долгую и здоровую жизнь.
Улучшение было очевидным, по крайней мере, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), рассказывает Фейхи. Функциональная масса его тимуса почти удвоилась. Однако, почувствовал ли он себя моложе, было неясно. «Мне тогда было всего 46 лет и я был более или менее в отличной форме», — говорит он, хотя последующие попытки восстановить ткань оставили у него ощущение «энергичности и непобедимости». То, что начиналось как нерегулируемый эксперимент над собой, переросло в серию небольших клинических испытаний, проводимых биофармацевтической компанией Intervene Immune (США), где Фейхи является главным научным сотрудником.
Компания не одинока. За последние три года произошел взрывной рост исследований тимуса, стимулированный сообщениями в литературе о том, что здоровье этого органа, когда-то считавшегося несущественным, является вероятным показателем общего состояния здоровья человека. Волнение усилилось, когда в этом году были опубликованы два исследования, показавшие, что ухудшение здоровья тимуса коррелирует с повышенным риском смерти.
Инвесторы отреагировали. В январе швейцарская биотехнологическая компания TECregen привлекла 10 миллионов швейцарских франков (12,4 миллиона долларов США) для разработки методов лечения, направленных на регенерацию тимуса, что, согласно веб-сайту компании, может помочь замедлить старение и предотвратить рак. Компания пока не раскрыла информацию о разрабатываемом лекарственном препарате. В октябре прошлого года компания Zag Bio (США), специализирующаяся на изучении тимуса, начала свою деятельность с привлечением 80 миллионов долларов финансирования. Венчурные и фармацевтические компании обращаются к Фейхи и другим ученым и начинают собственные исследовательские программы. «Сейчас интерес к этой области огромен», — говорит Марсель ван ден Бринк, главный врач и президент онкологической больницы и исследовательского центра City of Hope (США), который изучает тимус с 1996 года. По его воспоминаниям, существовало «мнение, что я зря трачу время». Но теперь «люди связываются с нами» и относятся к этой области серьезно (ван ден Бринк — научный соучредитель биотехнологической компании Thymofox (США).
На протяжении десятилетий люди считали, что тимус — это рудиментарный орган. Он был «забыт» и «недооценен», — говорит иммунолог Георг Холландер, соучредитель TECregen. В 1920-х годах некоторые исследователи считали, что этот орган участвует в производстве яичной скорлупы у птиц, но играет ограниченную роль у млекопитающих. Десятилетия спустя биолог, лауреат Нобелевской премии Питер Медавар назвал тимус «эволюционной случайностью, не имеющей большого значения». Все они ошибались. Важность этого органа так долго ускользала от внимания ученых, отчасти потому, что млекопитающие, которым хирургическим путем удаляют тимус, казались совершенно здоровыми. Лишь в 1960-х годах, когда иммунолог Жак Миллер провел операции на новорожденных мышах, была обнаружена функция этого органа. Мышата без тимуса часто погибали от инфекций. В их лимфатических узлах было мало иммунных клеток.
Миллер обнаружил, что тимус производит Т-клетки — тип клеток, который он также идентифицировал примерно в то же время и который назван в честь этого органа. Теперь мы знаем, что Т-клетки являются важнейшей частью иммунной системы, которая атакует раковые клетки и борется с инфекциями.
У человека тимус резко уменьшается в размерах в течение жизни и после полового созревания большинство его клеток превращаются в нефункциональную жировую ткань. Производство Т-клеток замедляется. В возрасте 40 лет тимус производит примерно четверть Т-клеток, которые он производил в возрасте 8 лет. В 65 лет он производит всего 10%. По этой причине многие ученые предполагали, что новые Т-клетки больше не нужны пожилым людям. «У людей сложилось впечатление, что Т-клетки важны только в молодости», — говорит иммунолог Дженнифер Коуэн. «И это совершенно очевидно не так».
Несколько открытий изменили эту парадигму. Во-первых, исследование 2023 года показало, что у людей, которым хирургическим путем удалили тимус, вероятность смерти почти в три раза выше, а вероятность развития рака через пять лет после операции — в два раза выше, чем у людей, которым тимус не удаляли. Затем, в марте, два исследования совместно проанализировали данные более чем 31 000 человек и распространили полученные результаты на людей с неповрежденным тимусом, который естественным образом атрофировался с возрастом. Одно из исследований показало, что меньший размер тимуса коррелирует с более высоким риском смерти, а также с более высоким риском развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность.
Второе исследование показало, что меньший размер тимуса связан с худшей выживаемостью после иммунотерапии рака. Некоторые ученые отмечают, что исследования показывают лишь корреляции. «Когда вы смотрите ретроспективно, многие части головоломки просто неизвестны», — говорит торакальный хирург Дэниел Боффа. Он и его коллеги провели исследование, которое показало незначительную разницу в риске рецидива опухолей среди людей, которым удалили весь или часть тимуса для лечения рака тимуса. Тем не менее, коммерческий и научный интерес к тимусу резко возрос. «Восстановление тимуса стало большой проблемой», — говорит Юсуке Такахама, биолог-эмбриолог из Национального института рака США. «Это как перезагрузка компьютера, это как перезагрузка нашей иммунной системы».
Ученые считают, что тимус обладает большим регенеративным потенциалом. Например, тимус атрофируется во время беременности, а затем восстанавливается после родов, говорит Дэвид Скадден, гематолог и соучредитель компании Lightning Biotherapeutics (США). Однако существует мало проверенных методов регенерации тимуса. Андрогенная депривационная терапия, стандартный метод лечения рака предстательной железы, может увеличить выработку Т-клеток тимусом. То же самое относится и к ограничению калорий. Лечение детей, родившихся без тимуса, получило одобрение регулирующих органов в 2021 году, но оно дорогостоящее и сложное, включает трансплантацию тщательно обработанной донорской ткани в мышцу бедра ребенка.
Что касается лечения для восстановления стареющего тимуса, то наиболее продвинутым подходом в настоящее время является разработанный Фейхи коктейль из гормона роста и других соединений, вводимый четыре раза в неделю. Группа из десяти добровольцев показала признаки омоложения после года приема этих препаратов. Команда Фейхи изучила «эпигенетические часы» участников — совокупность химических модификаций хромосом, которые достоверно изменяются с возрастом. Результаты показали, что лечение в среднем повернуло эпигенетические часы людей назад на два с половиной года. Фейхи утверждает, что, по его прогнозам, люди будут делать инъекции в течение года, затем делать перерыв на четыре года и повторять цикл. Дальнейшие испытания проверят, можно ли скорректировать эту терапию, чтобы минимизировать побочные эффекты и улучшить такие показатели, как мышечная сила, состав тела и масса белого вещества головного мозга. «Получим результаты этих исследований через пару лет», — говорит он.
Исследователи также изучают другие методы лечения, которые, как они надеются, позволят избежать потенциального повышения риска развития рака и скачков уровня сахара в крови, которые могут возникнуть при приеме гормонов роста. Франсиско Леон, генеральный директор биотехнологической компании Tolerance Bio (США), например, утверждает, что его компания разработала антитела, замедляющие уменьшение размеров тимуса. Компания не раскрывает, на что нацелены эти антитела, но планирует провести клинические испытания в 2027 году. «Это может стать препаратом для продления жизни», — уверен Леон. «Мы сможем предотвращать и лечить заболевания, связанные со старением». Биотехнологическая фирма Thymmune Therapeutics (США) разрабатывает готовые к применению стволовые клетки, которые, как они надеются, смогут вырасти в ткань тимуса при инъекции человеку.
Остается несколько проблем. Самым большим препятствием является целенаправленная доставка лекарств именно в тимус — большая часть органа состоит из клеток, лишенных уникального поверхностного белка. И многие молекулы-кандидаты вводятся внутривенно, что неудобно для длительного лечения. Более того, исследователи говорят, что большинство современных исследований не рассматривают механизмы того, как Т-клетки, вырабатываемые «регенерированным тимусом», могут улучшить здоровье. «Легко заметить, что размер восстановлен, но менее ясно, восстановлена ли полная функциональность», — отмечает Энн Гриффит, микробиолог из Медицинского научного центра Техасского университета, входящая в консультативный совет компании, работающей в этой области. Неясно, когда терапия станет более широко доступной, но, вероятно, это займет годы. «Мы не до конца понимаем, как именно эти вмешательства регенерируют ткани, мы только начинаем изучать этот вопрос», — говорит Гриффит. «Мы находимся в самом начале процесса».
