Ученые начинают по-новому оценивать гены, расположенные на Х- и Y-хромосомах, а также их роль в формировании половых различий в здоровье и предрасположенности к заболеваниям.
Статины, снижающие уровень холестерина, входят в число наиболее широко назначаемых лекарств в мире. Однако они могут вызывать побочные эффекты, в том числе мышечные боли, от которых страдают в два раза чаще женщины, чем мужчины. Когда генетик Карен Реу решила выяснить причину этого явления, она предполагала, что ответ кроется в половых гормонах, таких как эстроген и тестостерон, которые вырабатываются яичниками и яичками. Однако её данные указали на другого виновника: Х-хромосому. Независимо от того, имели ли мыши женские или мужские половые железы, особи с двумя Х-хромосомами были более подвержены побочным эффектам, вызываемым статинами. «Я была потрясена, когда мы получили эти результаты, — рассказывает Реу. — Они были абсолютно однозначными». Один-единственный ген на Х-хромосоме стал основной причиной различия в реакции самок мышей на препарат. Ее работа даже указала на потенциальный способ смягчения побочных эффектов у женщин. Рыбий жир содержит жирную кислоту под названием DHA, уровень которой снижается у женщин, принимающих эти препараты, и добавка устраняет некоторые метаболические побочные эффекты статинов у самок мышей.
Открытия Реу — лишь одно из множества, демонстрирующих, что гены на половых хромосомах и механизмы их регуляции могут оказывать существенное влияние на здоровье и заболевания. У женщин обычно две Х-хромосомы, у мужчин — одна Х и одна Y. У женщин одна из Х-хромосом, как правило, «заглушается», чтобы обеспечить примерно равное количество генов, связанных с Х-хромосомой, которые экспрессируют белки в каждой клетке у обоих полов. Но некоторым генам удается избежать процесса заглушения.
Хотя о существовании этих «ускользающих» генов известно уже давно, только сейчас становится ясно, насколько фундаментально их влияние, — говорит Эдит Херд, которая изучает инактивацию Х-хромосомы в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. «Ускользающие» гены на Х-хромосоме — а также гены на Y-хромосоме — оказываются ключевыми факторами, определяющими наблюдаемые половые различия при таких заболеваниях, как аутоиммунные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, деменция, аутизм и другие нарушения нервно-психического развития. Эти гены также подчеркивают огромный пробел в нашем понимании женского здоровья. «Женская биология так долго игнорировалась», — говорит Херд. «Наконец-то у нас действительно есть инструменты, чтобы выяснить, чем отличаются XX и XY контексты, помимо гормонов».
Дифференциация полов у человека может казаться простой, но на самом деле она чрезвычайно сложна и возникает в результате совместного действия генов, половых хромосом и гормонов. Вариации в любом из этих факторов могут означать, что у людей могут развиваться смешанные черты, типичные как для женщин, так и для мужчин, что приводит к широкому спектру вариантов в популяции. У людей с типичным развитием некоторые половые признаки, такие как тип гонад, являются либо одним, либо другим, в то время как другие, такие как паттерны экспрессии генов или риск заболеваний, проявляются в диапазонах, смещенных в сторону одного пола. И хотя некоторые половые различия являются постоянными, другие могут меняться со временем. Еще больше усложняет ситуацию гендер — социальные роли и ожидания, связанные с полом человека — и гендерная идентичность, которая может не совпадать с полом человека.
Ясно одно: основная причина половых различий кроется в неравномерном распределении генов на Х- и Y-хромосомах. Согласно традиционной теории половой дифференцировки, наличие или отсутствие гена SRY, который находится исключительно на Y-хромосоме, определяет, сформируются ли у человека яички или яичники. Затем эту роль берут на себя половые железы, управляя изменениями в остальных частях тела посредством выделения гормонов — до рождения, в период полового созревания и в последующие годы. Однако, по мнению Арта Арнольда, изучающего биологию половых хромосом, этот акцент на гонадах ограничил понимание учеными половой дифференциации. За последние 20 лет стало ясно, что половые различия также обусловлены неравномерным воздействием других генов, находящихся на хромосомах X и Y. Этот дисбаланс существует, говорит Арнольд, «из-за эволюционного давления, которое на самом деле не имеют отношения к размножению».
Около 200 миллионов лет назад предшественники X и Y были обычной парой хромосом, или аутосом. Но затем одна из них приобрела жестко запрограммированный ген определения пола гонад, SRY, и некогда тесно связанная пара начала расходиться. В конечном итоге Y-хромосома утратила значительные участки ДНК, в результате чего на ней осталось всего 27 различных генов, кодирующих белки, 17 из которых имеют сходные, но не идентичные аналоги на X-хромосоме. Ее «величественная» партнерша, X-хромосома, содержит около 1000 генов. Эволюция нашла решение, чтобы компенсировать эту разницу в количестве генов. У мужчин активность генов, или транскрипция, усиливается на единственной Х-хромосоме, чтобы компенсировать отсутствующие гены. У женщин, чтобы уравновесить эту усиленную экспрессию генов, одна из Х-хромосом - Xa, остается активной, тогда как другая (или другие, если есть более одной Х-хромосомы), становится неактивной. Ее называют Xi.
Инактивация Х-хромосомы происходит на ранних стадиях эмбрионального развития, когда копии большой РНК-молекулы, называемой Xist, случайным образом покрывают одну из Х-хромосом. Это покрытие привлекает набор белков, которые блокируют активность генов. Однако было бы ошибочно называть Хi неактивной. У людей Х-хромосома явно имеет решающее значение для выживания: около 99% эмбрионов с одной Х-хромосомой погибают. А люди, рожденные с кариотипом XXY (синдром Клайнфелтера), имеют Х-хромосому и повышенный риск развития определенных заболеваний, таких как аутоиммунные расстройства, которые обычно характерны для женщин.
Исследователи сейчас выясняют, как количество Х-хромосом у человека влияет на его здоровье, рассказывает Джеймс Тернер, изучающий половые хромосомы в Институте Крика. «И я бы сказал, что достигнут огромный прогресс». По крайней мере 20% генов Xi могут избежать подавления, и их экспрессия может оказывать глубокое влияние на остальную часть генома. Например, в исследовании Реу, посвященном побочным эффектам статинов, виновником оказался ген Xi, избегающий подавления, под названием Kdm5c. Эта дополнительная экспрессия у мышей с генотипом XX делала биосинтез жирных кислот, таких как DHA, более подверженным нарушению под действием статинов. Устранение полового различия путем сокращения вдвое количества генов Kdm5c у самок устранило побочные эффекты.
К «беглецам» Xi относятся некоторые из 17 генов, которые X и Y все еще имеют в общем. Дэвид Пейдж, генетик из Института Уайтхеда (США) и его коллеги показали, что эти гены могут оказывать глубокое влияние на экспрессию других генов по всему геному. Они изучали клетки, взятые у людей с необычным количеством половых хромосом — у индивидуумов с одной, двумя или тремя Х-хромосомами и от нуля до четырех Y-хромосом. Исследователи обнаружили, что наличие генов Xi и Y влияет на экспрессию 21% всех генов, экспрессирующихся в исследованных типах клеток. Пока не ясно, как общие пары генов X–Y, которые очень похожи друг на друга, создают как половые различия, так и сходства, но ключевую роль могут играть тонкие различия в механизмах их регуляции.
Кроме того, не все «ускользающие» гены одинаковы. Некоторые из них «ускользают» во всех тканях и у всех особей и называются конститутивными. Другой тип — «вариабельные» гены — различаются у разных особей и в разных тканях. Как отмечает Кэролайн Браун, генетик из Университета Британской Колумбии (Канада), даже определить, что именно считать «ускользанием», — задача не из простых. Существует непрерывный спектр от низкой до высокой экспрессии и традиционные определения устанавливают пороговое значение на уровне выше 10% экспрессии соответствующего Xa-гена. Более того, как утверждает Пейдж, представление об инактивации как о состоянии по умолчанию затрудняет понимание исследователями «ускользающих» генов. «Это вызывает всевозможные неверные представления, как будто в этих генах есть что-то противоестественное или опасное», — говорит он. Инактивация развивалась поочередно для каждого гена, поясняет Пейдж. «Гены, которые мы описываем как избегающие X-инактивации, никогда не подвергались X-инактивации».
Тем не менее, дифференциальная экспрессия генов на Xi может быть связана с половыми различиями в отношении ряда распространенных заболеваний, включая ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Например, у мышей повышенная экспрессия Kdm5c способствует увеличению жировой массы и набору веса, вызванному диетой. Группа Реу снизила экспрессию этого гена в жировых клетках (адипоцитах). «Мы наблюдали значительные изменения в метаболизме, просто изменив экспрессию в этой одной ткани», — рассказывает она. У людей высокая экспрессия KDM5C в жировой ткани связана с повышенным индексом массы тела, а нокаут этого гена в развивающихся адипоцитах мышей уменьшает образование жировой ткани и превращает ее в форму, сжигающую энергию, известную как «коричневый жир». «Это очень интересно для нас, потому что это именно то, чего хотелось бы добиться», — говорит Реу. « Желательно было бы немного подавить уровень KDM5C и вызвать этот сдвиг».
Еще одно заболевание, при котором важны половые различия, — это рак. Мужчины более подвержены раку, чем женщины, и полы по-разному реагируют на противораковую терапию. В 2022 году Херд и ее коллеги показали, что потеря Xist-РНК, которая инактивирует Х-хромосому, часто встречается в агрессивных опухолях молочной железы у женщин. Потеря Xist вызывала лишь небольшое повышение уровней определенных белков, но этого было достаточно, чтобы помешать нормальному развитию клеток молочной железы. «Это показывает, что ускользание действительно имеет значение, — говорит Херд, — и даже небольшое повышение экспрессии некоторых из этих ключевых факторов на самом деле меняет ситуацию».
Одно из самых значительных половых различий в медицине касается аутоиммунитета. Около 80% людей с аутоиммунными заболеваниями — женщины, и становится все более очевидным, что Xi играет в этом центральную роль. Одним из «убежавших» генов является ген, кодирующий иммунный рецептор под названием TLR7. В большинстве клеток XX одна копия TLR7 подавлена, но в определенной подгруппе иммунных клеток она «убегает». Более высокая доза белка, продуцируемого этим геном, может давать преимущество; иммунные клетки XX демонстрируют более сильный противовирусный ответ, чем клетки XY. Но если уровни TLR7 поднимаются слишком высоко, то В-иммунные клетки начинают производить антитела к собственной РНК организма, что провоцирует развитие аутоиммунного заболевания, известного как системная красная волчанка (СКВ). «Поразительно то, что на Х-хромосоме находится множество очень важных генов, связанных с иммунитетом», — говорит Монтсеррат Ангера, эпигенетик из Университета Пенсильвании. Ее исследовательская группа показала, что удаление Xist в В-клетках увеличивает вероятность развития СКВ у самок мышей.
Но здесь есть одна неожиданная особенность: на протяжении жизни человека инактивация Х-хромосомы может изменяться в некоторых клетках, например в определённых иммунных клетках. Группа Ангер показала, например, что в покоящихся В-клетках Xi имеет структуру, отличную от структуры в других типах клеток, и не покрыта белком Xist7. Однако при иммунологической стимуляции клетки Xist покрывает Xi, что приводит к реорганизации её структуры. На Xi в Т-клетках также влияет иммунологическая активация. Эта пластичность предполагает, что иммунная система может использовать резерв иммунных генов, сцепленных с Х-хромосомой, для быстрого реагирования. По утверждению Ангер, при хроническом воспалении целостность подавления Xi может постепенно нарушаться, что приводит к аутоиммунной патологии.
Между тем Херд и ее коллеги показали на мышах, что Xist продолжает регулировать активность генов Xi на протяжении всей жизни — открытие, которое может быть применимо и к людям. Существуют естественные вариации уровней Xist между индивидуумами и тканями, которые могут влиять на экспрессию генов X, и есть признаки того, что действие Xist выходит за пределы Х-хромосомы, например, путем регуляции некоторых аутосомных генов. Это побуждает некоторых ученых думать, что Xist не просто уравновешивает дозировку генов, сцепленных с Х-хромосомой, — а вносит существенный вклад в половую дифференцировку тканей за пределами гонад. «Xist делает женщин отличными от мужчин аналогично тому, как SRY делает мужчин отличными от женщин», — считает Арнольд.
Полное понимание половой дифференцировки означает объединение эффектов половых хромосом и гонад. Арнольд предполагает, что половые гормоны могут уравновешивать — или усиливать — эффекты половых хромосом. И когда уровень эстрогена резко падает у женщин в период менопаузы, или тестостерон медленно снижается с возрастом у обоих полов, эффекты половых хромосом становятся более заметными. «Большую часть нашей жизни у нас не так много гонадных гормонов. Поэтому влияние половых хромосом в этой ситуации, безусловно, будет важным определяющим фактором», — отмечает Реу.
Но дело не только в предрасположенности к заболеваниям. Влияние хромосом Xi и Y на геном может также обеспечивать сопротивляемость к некоторым заболеваниям. Например, Пейдж и его коллеги предполагают, что «беглецы» с хромосомы Xi могут помочь объяснить, почему аутизм чаще встречается у мужчин, чем у женщин: дополнительная доза генов с хромосомы Xi, возможно, смягчает последствия вариантов генов, связанных с аутизмом. Тернер воодушевлен тем, что он считает новой эрой в биологии половых хромосом: пониманием того, как стабильность этих хромосом меняется на протяжении жизни человека и как это влияет на заболевания. «Y-хромосомы могут теряться с возрастом, неактивные X-хромосомы также могут теряться», — говорит Тернер. Потеря Y-хромосомы, например, связывают с раком, нейродегенерацией и сердечными заболеваниями, тогда как потеря X-хромосомы ассоциируется с лейкозом.
Существует возможность вмешательства с помощью таких методов лечения, как CRISPR-терапия, эпигенетические препараты и лекарства, нацеленные на белки «ускользающих» генов. И многие ученые с нетерпением наблюдают за тем, как хромосомы, которые когда-то считались либо «молчаливыми», как Хi, либо «генетической пустыней», как Y, становятся не только центральными игроками в распространенных заболеваниях, но и мишенями для их лечения. «Мы еще не достигли этой цели, — говорит Херд, — но я думаю, что достигнем ее довольно скоро».
