Будучи одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций, инфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют собой значительный риск развития антибиотикорезистентности и вносят существенный вклад в глобальную заболеваемость.
Большое количество исследований посвящено изучению течения ИМП как экспериментально, так и клинически с целью выяснения динамики инфекции, а также защитных механизмов хозяина и влияния терапии. Несмотря на все эти усилия, рецидивирующие инфекции встречаются довольно часто. Кроме того, лечение ИМП осложняется развивающейся устойчивостью к множеству антибиотиков. Необходимо более глубокое понимание ИМП для разработки новых подходов, таких как иммунотерапия или профилактическое лечение, чтобы преодолеть эти проблемы.
Мочевыводящие пути состоят из нескольких различных пространственных сред обитания уропатогенных бактерий. В просвете мочевого пузыря регулярное опорожнение приводит к частому очищению от бактерий, но неполное опорожнение связано с повышенным риском инфицирования. Следовательно урологические ограничения мочеиспускания (недержание мочи, наличие цистоцеле, остаточная моча после мочеиспускания) имеют сильную ассоциацию с рецидивирующими ИМП. Эпителий мочевого пузыря состоит из зонтичных клеток, к которым могут прикрепляться бактерии. С помощью адгезинов и пилей бактерии переходят из планктонной фазы в адгезивную, после чего они могут проникать в первый слой эпителиальных клеток в ткани мочевого пузыря. Здесь патогены образуют биопленкоподобные внутриклеточные бактериальные сообщества (ВБС), которые обеспечивают возможности для роста и защиты от иммунной системы.
Эти три фазы - планктонные, адгезивные и внутриклеточные бактерии - создают пространственную гетерогенность, характеризующуюся разным экологическим и эволюционным давлением отбора. Опорожнение мочевого пузыря способно удалить большую часть бактерий из просвета мочевого пузыря, что вызывает значительное сокращение численности популяции и служит механизмом защиты от мочевых инфекций. Однако его влияние на адгезивные и внутриклеточные бактерии менее значительно.
Напротив, иммунные реакции, например, секреция цитокинов, привлечение нейтрофилов и отшелушивание под действием тучных клеток, скорее всего, окажут сильное воздействие на адгезивные и внутриклеточные бактерии. Внутриклеточные бактерии также подвергаются воздействию: скорость их роста снижается и они часто приобретают коккоидную форму. При лечении антибиотиками эти бактерии переносят воздействие гораздо лучше, чем их планктонные аналоги, благодаря сниженной концентрации препаратов внутри эпителиальных клеток. Такая пространственная неоднородность давления отбора при использовании антибиотиков может способствовать эволюции резистентности бактерий. Таким образом, для более эффективного лечения ИМП и профилактики рецидивирующих ИМП необходимо более глубокое понимание роли всех этих процессов в ранней динамике мочевых инфекций.
После перенесенной ранее ИМП, вызванной Escherichia coli, 20%-30% женщин страдают от рецидива ИМП в течение следующих 6 месяцев. Помимо повторного инфицирования из внешних источников или кишечного резервуара, одним из источников этих рецидивирующих инфекций считается персистенция в мочевыводящих путях. Возможной причиной такой персистенции являются ВБС. Различные пространственные фазы обеспечивают разные условия роста и воздействия. Планктонная популяция бактерий уязвима как при опорожнении мочевого пузыря, так и при лечении антибиотиками. Адезировавшие бактериии защищены от мочеиспускания, но все еще чувствительны к воздействию антибиотиков. Внутриклеточная локализация бактерий может обеспечить защиту от обоих воздействий, если только не используется хорошо проникающий антибиотик. Переход между этими фазами, таким образом, позволяет бактериальной популяции смягчить давление отбора и может вызвать сложную экологическую и эволюционную динамику инфекции, что может объяснить трудность предотвращения рецидивирующих ИМП.
В данном исследовании мы использовали математическую модель начальной фазы инфекции, чтобы раскрыть влияние различных селективных факторов на экологическую и эволюционную динамику мочевых инфекций. Мы моделировали планктонные бактерии в просвете мочевого пузыря, бактерии, прикрепленные к стенке мочевого пузыря, и бактерии, которые вторглись в эпителиальные клетки мочевого пузыря. Мы обнаружили, что присутствие непланктонных бактерий существенно повышает риск возникновения инфекции и влияет на эволюционные траектории, приводящие к резистентности во время лечения антибиотиками.
В математической модели мы наблюдали компромисс между вероятностью уничтожения инфекции и риском эволюции резистентности. Более агрессивное лечение, т.е. сокращение интервала между воздействием антибиотика или более высокая проницаемость, оказывает не только более сильное воздействие, но и более сильное давление отбора на резистентные мутанты, повышая тем самым вероятность их выживания. Этот компромисс хорошо известен и лежит в основе эволюционно-информированных подходов к лечению бактериальных инфекций и рака. Эти подходы рекомендуют снижать давление отбора, вызванное лечением, чтобы отсрочить неудачу терапии, когда резистентность уже присутствует или когда она неизбежно будет развиваться. Наше исследование показывает, что пространственная гетерогенность и наличие ВБС могут еще больше усложнить поиск наиболее эффективного баланса между уничтожением инфекции и риском эволюции резистентности.
Мы также показали, что конкурентная инокуляция быстрорастущим непатогенным штаммом может снизить патогенную нагрузку и повысить эффективность антибиотика. Вводя быстрорастущий непатогенный штамм бактерий, можно подавить патогенные бактерии. Такой подход может контролировать патогенную популяцию и повысить эффективность антибиотикотерапии при умеренном применении антибиотиков. Наше исследование показывает, что учет гетерогенности уропатогена необходим для создания более реалистичных моделей мочевых инфекций, что может помочь в разработке новых стратегий лечения. Мы также обнаружили, что профилактическая конкурентная инокуляция непатогенным штаммом может препятствовать развитию патогенной мочевой инфекции, что подтверждается клиническими данными. Наши результаты подчеркивают важность учета разнообразных бактериальных популяций и их взаимодействия при лечении ИМП. Учитывая различные ниши, которые занимают бактерии, и их реакцию на терапию, эта модель обеспечивает более реалистичный взгляд на динамику инфекции и предлагает ценные идеи, которые могут направить и улучшить будущие методы лечения ИМП.
