Непонятные побочные эффекты препятствуют продвижению перспективной вакцины против ВИЧНепонятные побочные эффекты препятствуют продвижению перспективной вакцины против ВИЧ
Одна из самых многообещающих попыток оживить застопорившиеся поиски вакцины против ВИЧ натолкнулась на незначительную, на первый взгляд, проблему, но имеющую серьезные последствия: задержка более масштабных испытаний, необходимых для того, чтобы показать, работает ли эта концепция.
В ходе небольших испытаний на безопасность и иммунитет инновационной вакцины, основанной на серии инъекций мессенджерной РНК (мРНК), у необычно высокого процента реципиентов появились сыпь, ранки или другие раздражения кожи.
"Мы отнеслись к этому очень серьезно", - рассказывает Карл Диффенбах, возглавляющий отдел СПИДа в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), который финансировал недавнее испытание вакцины в первой фазе. Исследователи хотят понять причину проблем с кожей и способы их минимизации, прежде чем расширять испытания вакцин, которые производит компания Moderna. "Мы бы продвигались быстрее, если бы не это явление", - отмечает Марк Файнберг, возглавляющий IAVI, некоммерческую организацию, которая является основным спонсором производства вакцины.
Стратегия комплексной вакцины предусматривает инъекции различных мРНК, кодирующих различные части поверхностного белка ВИЧ или всю молекулу в целом, в течение нескольких месяцев. Цель состоит в том, чтобы постепенно направить B-клетки иммунной системы на выработку так называемых широко нейтрализующих антител, или bnAbs, способных остановить множество различных вариантов вируса СПИДа. Люди, живущие с ВИЧ, в редких случаях вырабатывают bnAbs, но ни одна вакцина никогда не делала этого, что стало "святым Граалем" для этой области, комментирует Линда-Гейл Беккер, исследователь вакцин против СПИДа в Южной Африке.
Различные версии этой вакцины против ВИЧ уже прошли три испытания первой фазы, но в них приняли участие менее 200 человек. Реципиенты отвечали впечатляющими титрами антител, которые переходили в bnAbs, что подогревало надежды на эти вакцины. Однако проблемы с кожей - крапивница, зуд и дерматографизм - наблюдались во всех исследованиях в довольно большом количестве, в одном из них пострадали 11 из 60 человек.
Эти вакцины против ВИЧ доставляют относительно большую дозу мРНК, что, по мнению ученых Moderna и других специалистов, может объяснить проблемы с кожей. В оригинальной вакцине COVID-19 использовалась та же доза мРНК, и с ней также были связаны проблемы с кожей, хотя и с гораздо меньшей частотой - от 1 до 3%. (Вакцина COVID-19, разработанная совместно Pfizer и BioNTech, также основана на мРНК, но вводится в дозе на 70% меньшей, тоже вызывает проблемы с кожей, но, по данным одного швейцарского исследования, они возникают в 20 раз реже, чем при использовании препарата Moderna). Однако потенциально более тревожным является тот факт, что проблема связана с кумулятивным эффектом от нескольких уколов мРНК или с генетическим фоном реципиентов, или если за появление ранок и крапивницы ответственна сама последовательность ВИЧ.
Большинство этих кожных проблем быстро разрешились и не были настолько серьезными, чтобы остановить испытания, но исследователи не хотят преуменьшать их значение. "Сейчас, когда вакцины вызывают большие сомнения, очень важно не отбрасывать крапивницу как несущественный побочный эффект", - считает Кимберли Блюменталь, аллерголог из Массачусетской больницы общего профиля, которая также обнаружила связь между вакциной COVID-19 компании Moderna и более частыми случаями крапивницы. Файнберг согласен с тем, что проблема побочных эффектов нуждается в изучении, но также обеспокоен тем, что люди, выступающие против вакцин, могут неверно представить масштабы проблемы. "Подобные результаты не наблюдались с такой же частотой при использовании других мРНК-вакцин против других патогенов", - говорит он.
Если бы проблема в испытаниях на ВИЧ не всплыла, исследователи приблизились бы к проведению или даже к запуску исследования с участием нескольких сотен человек и плацебо-контролем. В случае положительных результатов исследование эффективности в фазе 3 определило бы, безопасен ли препарат, работает ли он и стоит ли его выпускать на рынок. "И вот мы натолкнулись на эту довольно жалкую кочку на дороге", - говорит Беккер.
Несколько исследовательских групп применяют аналогичные стратегии для создания bnAbs. Усилия Moderna выросли из проекта, возглавляемого биофизиком Уильямом Шифом, который разработал ее в Scripps Research, а затем принес стратегию в компанию, где он сейчас занимает должность вице-президента. Она использует тот факт, что B-клетки начинаются как наивные, или герминальные, клетки, а затем во время инфекции претерпевают ряд мутаций, которые, по сути, оттачивают способность вырабатываемых ими антител связываться с определенными частями вирусов и "нейтрализовать" их способность инфицировать клетки. Стратегия вакцины с "герминальным таргетингом" предполагает несколько прививок, чтобы В-клетки прошли через этот процесс созревания, что в итоге приведет к выработке bnAbs против вирусов.
"Мы называем этапы процесса "прайминг", "пастырство" (англ.shepherding) и "шлифовка", - объясняет Деннис Бертон, иммунолог из Scripps, работающий с Шифом. Первоначально группа не использовала мРНК. Ее вакцина содержала небольшой фрагмент белка вирусной поверхности ВИЧ, прикрепленный к наночастице, которая представляла его иммунной системе новым способом, и первые результаты были многообещающими. В статье, опубликованной в журнале Science в 2022 году, Шиф и его коллеги сообщили, что у 97% из 36 человек, получивших вакцину, развились генные мутации антител B-клеток, необходимые для перехода к широкой нейтрализации.
Шиф перешел на мРНК, потому что она обеспечивает гораздо большую гибкость, позволяя исследователям легко настраивать ВИЧ-компонент вакцины. Из-за огромного разнообразия циркулирующих штаммов ВИЧ он считает, что эффективная вакцина, скорее всего, должна будет вызывать выработку до пяти различных bnAbs. Это означает, что вакцина должна быть создана, направлена и отшлифована несколькими линиями В-клеток. Без легко модифицируемой мРНК, говорит Шиф, " удача нереальна".
Теперь NIAID планирует повторить фазу 1 испытаний некоторых из этих вакцин против ВИЧ Moderna/IAVI с меньшей дозой. Беккер, живущий в стране, где ВИЧ-инфицированных больше, чем в любой другой, не теряет надежды на то, что этот подход оправдает себя. "Мы добрались до первой главы захватывающего романа". По ее словам, после десятилетий неудачных попыток разработать вакцину против ВИЧ цель остается актуальной.
"В прошлом году в мире было зарегистрировано 1,3 миллиона случаев заражения ВИЧ. Я считаю, что необходимо срочно найти хорошее решение".
