Бактериальный менингит, часто вызываемый Streptococcus pneumoniae (пневмококком), представляет собой существенную угрозу здоровью населения планеты, приводящую к длительным неврологическим нарушениям.
Исследователи из Каролинского института (Швеция) раскрыли механизмы бактериальной инвазии в мозг и повреждения нейронов при бактериальном менингите. Пневмококк вырабатывает и выделяет пневмолизин (PLY), который является одним из основных видов оружия, используемого бактериями для повреждения клеток. Исследование, опубликованное в журнале iScience, было посвящено холестерин-связывающему токсину пневмолизину (PLY), выделяемому пневмококками, в частности, изучению клинических изолятов от пациентов с менингитом и сравнению их с PLY-референтным штаммом.
«Мы обнаружили, что Streptococcus pneumoniae, выделенные от больных менингитом, выделяют вариант PLY, который отличается всего одной аминокислотой по сравнению с PLY-референсным лабораторным штаммом Streptococcus pneumoniae D39. Эта замена одной аминокислоты значительно усиливает способность PLY повреждать нейроны", - рассказал руководитель исследования Федерико Иовино. «Мы выяснили, как одна единственная аминокислотная замена может кардинально повлиять на токсическую силу PLY», - сообщил он.
Клинические изоляты продемонстрировали усиленное высвобождение PLY, что, вероятно, связано со значительно более высокой экспрессией аутолизина LytA. Примечательно, что одна и та же замена аминокислоты в домене D4 PLY, присутствующая во всех клинических изолятах, значительно усиливала связывание холестерина, порообразующую активность и цитотоксичность в отношении нейрональных клеток. Сканирующая электронная микроскопия клеток нейронов человека и электрофизиологические записи на срезах мозга мышей подтвердили повышенную нейротоксичность варианта PLY с одной аминокислотной заменой. Данное исследование показало, как модификация одной аминокислоты значительно изменяет цитотоксический потенциал PLY, подчеркивая важность PLY как основной причины неврологических последствий, связанных с пневмококковым менингитом.
Ежегодно в мире регистрируется около 2,5 миллионов случаев бактериального менингита, и большинство из них вызывается Streptococcus pneumoniae. Поэтому можно предположить, что новые варианты PLY с различными цитотоксическими способностями по отношению к нейронам еще предстоит обнаружить. «PLY, обладая невероятной способностью повреждать нейроны и нарушать их активность, играет важную роль в возникновении неврологических нарушений, с которыми сталкиваются до 70% людей, перенесших менингит. Наша цель - понять взаимодействие бактерий с клетками мозга, чтобы разработать новые подходы к блокированию таких взаимодействий и защитить мозг от бактериальных инфекций", - говорит Иовино.
В рамках другого исследования, опубликованного в журнале Neurobiology of Disease, ученые провели трехмерную визуализацию всего мозга, чтобы определить характер вторжения в мозг переносимого с кровью Streptococcus pneumoniae. «Используя мышиную модель менингита, вызванного инфекцией Streptococcus pneumoniae, мы совместили трехмерную визуализацию всего мозга с микросрезами мозга и показали, что все области мозга одинаково поражаются во время прогрессирования заболевания, а присутствие пневмококков тесно связано с микрососудистой системой», - рассказала первый автор этого второго исследования Кристин Фармен.
В гиппокампе инвазия пневмококков провоцировала активацию микроглии, а в нейрогенной нише наблюдалась повышенная пролиферация и миграция нейробластов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что еще до появления симптомов бактериальная нагрузка на весь мозг высока и вызывает нейровоспаление и гибель клеток, что в конечном итоге приводит к нарушению регенерации новых нейронов. «Полученные результаты подтверждают реальный сценарий развития менингита; на самом деле различные области мозга, одинаково пораженные бактериальной инвазией, контролируют различные функции организма, что соответствует невероятному разнообразию неврологических последствий, с которыми сталкиваются люди, пережившие менингит», - говорит Фармен.
Вывод о том, что Streptococcus pneumoniae может проникать во все области мозга, является фундаментальным открытием, которое подчеркивает необходимость поиска новых терапевтических подходов для защиты от бактериального воздействия посредством PLY.
