Новое соединение ограничивает репликацию вирусов гриппа
Вирусы используют молекулярный репертуар клетки-хозяина для репликации.
Исследователи Боннского университета совместно с японскими учеными хотят использовать эту особенность для лечения гриппа. Они выявили соединение, которое ингибирует собственную метилтрансферазу MTr1, ограничивая тем самым репликацию вирусов гриппа. Соединение доказало свою эффективность на препаратах легочной ткани и в исследованиях на мышах и показало синергетический эффект с уже одобренными препаратами против гриппа. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Для репликации вирусам необходима клетка-хозяин. Там они внедряют свою генетическую информацию в виде нуклеиновых кислот ДНК или РНК. Эти молекулярные "чертежи" используются в клетке-хозяине для производства новых вирусов. Для того чтобы отличить чужие нуклеиновые кислоты от своих собственных, клетка использует своеобразную систему маркировки. Собственная РНК, например, помечена молекулярной меткой, которая идентифицирует ее как неопасную. Это позволяет иммунной системе специфически реагировать на угрозы.
Молекулярная метка или молекулярный колпачок - это метилированный нуклеозид: небольшая молекула, прикрепленная к концу цепи РНК. Помеченная таким образом, РНК не вызывает иммунного ответа. Однако если в клетке есть РНК, не имеющая структуры колпачка, она распознается иммунным рецептором RIG-I, и иммунная система получает сигнал тревоги. Чтобы избежать этого, вирусы гриппа разработали специальный механизм. Они крадут молекулярный колпачок у клеточных молекул РНК и переносят его на свою собственную РНК. Этот процесс называется кэп-снэтчинг (похищение колпачков - прим.пер.).
Фермент MTr1 обеспечивает клеточную мРНК структурой колпачка и таким образом функционирует как "маркировщик нуклеиновых кислот" клетки. Исследователи под руководством профессора Хироки Като смогли показать, насколько сильно вирусы гриппа зависят от функции фермента MTr1. "В то время как другие вирусы, такие как SARS-CoV-2, способны самостоятельно сворачивать свои молекулы РНК, вирусы гриппа полагаются на кражу существующих кэпов", - говорит Като. "Если функция MTr1 нарушена в клетке, то кэпы не могут быть перенесены на вирусную РНК". Таким образом, активность MTr1 необходима для репликации вируса гриппа в клетке.
Исследователи хотят использовать эту зависимость для лечения гриппозных инфекций. Для этого они искали ингибиторы, которые специфически подавляют MTr1. Команда исследовала, как вещества в инфицированной ткани влияют на количество производимых вирусных частиц и проверяли это как на мышиных моделях, так и на препаратах легочной ткани человека. Эти эксплантаты легких получают от пациентов, перенесших операцию на легких.
"Среди тысяч кандидатов нам удалось выявить молекулу, которая ингибирует MTr1 в эксплантатах легких человека, а также in vivo у мышей, останавливая репликацию гриппа", - сообщил Като. Ингибитор является производным натурального продукта под названием трифторметилтуберцидин (TFMT), который производится бактериями рода Streptomyces. "Мы надеемся, что это исследование приведет к разработке новых методов лечения гриппа", - говорит Като. В данном исследовании ученые уже смогли продемонстрировать, что TFMT работает вместе с утвержденными препаратами против гриппозных инфекций. Удалось даже продемонстрировать явный синергетический эффект в отношении количества вирусных частиц, произведенных в ткани.
