Модель искусственного интеллекта AlphaGenome прогнозирует последствия изменения каждой отдельной буквы ДНК в геноме человека.
Человеческий геном — место, где легко запутаться. Только 2% из его трех миллиардов букв кодируют белки, а остальное невероятно сложно расшифровать. Созданный искусственным интеллектом (ИИ) «атлас» человеческого генома, представленный недавно компанией Google DeepMind, призван помочь ученым разобраться в нашем биологическом коде.
Один из наиболее распространенных типов вариаций в человеческом геноме — это изменения отдельных нуклеотидов ДНК, или букв. Эти замены приводят к различиям между людьми по таким факторам, как риск заболеваний; некоторые редкие изменения одной буквы могут напрямую вызывать заболевания. Атлас AlphaGenome отображает влияние девяти миллиардов изменений одной буквы в человеческом геноме — все возможные мутации такого рода — используя прогнозы, сгенерированные моделью искусственного интеллекта AlphaGenome, выпущенной в прошлом году компанией DeepMind. Атлас находится в свободном доступе для некоммерческого использования.
По мнению исследователей, этот инструмент может помочь установить связи между генетическими вариантами и редкими, необъяснимыми заболеваниями, а также выявить скрытые механизмы, лежащие в основе распространенных болезней и биологических признаков. Он даже может раскрыть некоторые правила, по которым последовательности ДНК контролируют активность генов. Однако он не заменит эксперименты или, в случае диагностики заболеваний, учет индивидуальных различий, говорит Мартин Кирхер, биоинформатик из Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка в Берлине. «Это полезный и доступный способ расширить доступ к надежной модели».
С момента выпуска AlphaGenome около 9000 исследователей получили доступ к прогнозам модели через автоматизированный программный интерфейс (API), но для этого требуется написание программного кода, что является препятствием для некоторых биологов. Для создания атласа AlphaGenome компания DeepMind рассчитала прогнозы для каждого из трех возможных изменений нуклеотидов для каждой буквы ДНК в геноме человека — объем данных составил один петабайт. В нем также зафиксировано более 100 миллионов коротких вставок или удалений, наблюдаемых в геномах человека. Эта работа была вдохновлена базой данных AlphaFold компании DeepMind, содержащей более 200 миллионов прогнозов структуры белков, к которой, по данным компании, обращались миллионы пользователей. «Устранение препятствий также повышает интерес людей к изучению вопроса», — отмечает Жига Авсек, руководитель команды AlphaGenome. «Мгновенный доступ — это нечто волшебное».
Атлас, как и AlphaGenome, предоставляет тысячи прогнозов о потенциальных последствиях варианта, от того, как он влияет на ткани, в которых экспрессируется соседний ген, до формы свернутой ДНК, называемой хроматином. Однако пользователи API неоднократно просили об упрощении: «Можете ли вы предоставить мне единый показатель, который поможет мне понять — важен ли мне этот вариант, или мне следует проводить более глубокое исследование?». Для создания атласа была разработана метрика прогнозируемых биологических эффектов варианта — показатель AlphaGenome Variant Impact (AVI). Как сообщают DeepMind и академические исследователи в опубликованном недавно препринте, этот показатель позволяет надежно отличать мутации, вызывающие заболевания, от безвредных изменений в базе данных клинической геномики. Показатель AVI и другие прогнозы в атласе уже помогли ученым, определить некодирующий вариант как возможную причину тяжелой эпилепсии у человека.
Исследователи редких заболеваний обычно полагались на менее ресурсоемкие модели для интерпретации таких вариантов, поскольку применение моделей, таких как AlphaGenome, ко всему геному человека нецелесообразно для большинства исследователей. Авсек особенно рад возможности использовать атлас для изучения функций коротких участков ДНК, называемых мотивами, которые встречаются по всему геному. Некоторые из них помогают контролировать производство матричной РНК (мРНК), которая содержит инструкции для кодирования отдельных белков. Другие привлекают белки-транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию отдельных генов, но картина остается неполной. Используя предсказания атласа в качестве ориентира, исследователи картировали тысячи мотивов ДНК по всему геному человека, а затем определили роли, которые эти мотивы могут играть в различных типах клеток — будь то активация генов, их подавление или изменение доступности ДНК.
Атлас также поможет выявить взаимосвязи между «некодирующими» вариантами ДНК и биологическими признаками и заболеваниями в огромных базах данных, содержащих полные геномы и медицинские данные, отмечает генетик Гарет Хоукс, который использовал прогнозы для идентификации и интерпретации редких некодирующих вариантов, связанных с уровнями тысяч белков в крови в полных геномах 54 000 человек, чьи генетические и клинические данные хранятся в Британском биобанке. Он планирует сделать то же самое с другими признаками, такими как рост.
Авсек ожидает, что атлас будет особенно полезен для агентов ИИ, которые становятся все более гибкими при работе с биологическими базами данных и инструментами. «Я думаю, мы увидим, как агенты станут настоящими пользователями этих ресурсов», — говорит он. Поскольку атлас отображает эффекты только одной мутации за раз относительно эталонного генома, он не отражает напрямую совокупные эффекты нескольких изменений, но существуют статистические подходы, которые учитывают такие эффекты. При этом, индивидуальные генетические вариации, отсутствующие в эталонном геноме, могут влиять на эффекты даже вариантов, далеких от измененной последовательности.
Молекулярный биолог Бен Ленер ожидает, что атлас будет очень полезен, но не революционен. «Это не случай AlphaFold», — говорит он. «Прогностические возможности геномных моделей, таких как AlphaGenome, все еще далеки от блестящих, и эти модели пока не следует использовать для принятия клинических решений». В будущем следует сосредоточиться на получении экспериментальных данных, которые помогут сделать модели генома и других аспектов биологии такими же хорошими, как AlphaFold, добавляет он. «Представьте, если бы мы могли сделать то же самое для всего остального в биологии».
