Исследователи обнаружили ранее недооцененный механизм, помогающий иммунным клеткам быстро реагировать на инфекции.
Используя передовые методы секвенирования РНК с длинными прочтениями, ученые показали, что альтернативный сплайсинг РНК — то есть процесс, при котором гены модифицируются в различные варианты матричной РНК — играет ключевую роль в формировании иммунных реакций. Полученные результаты дают новое понимание иммуноопосредованных заболеваний (таких как инфекции, ревматоидный артрит и системная красная волчанка) и могут открыть путь к разработке более целенаправленных методов лечения.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, было посвящено моноцитам — типу клеток врожденного иммунитета, которые первыми реагируют на патогены. Когда эти клетки сталкиваются с бактериальными компонентами, такими как компоненты клеточной стенки, они должны быстро адаптироваться, чтобы организовать эффективную защиту. В то время как в предыдущих исследованиях в основном изучались изменения в общей экспрессии генов, в данном исследовании внимание было сосредоточено на изоформах РНК — различных вариантах транскриптов, которые может продуцировать один ген.
Используя секвенирование РНК с длинными чтениями, исследователи из Университетского медицинского центра Утрехта, Нидерланды создали исчерпывающую карту полноразмерных РНК-транскриптов в моноцитах человека до и после активации. Они идентифицировали более 24 000 изоформ, большинство из которых ранее не описывались, раскрыв прежде скрытый уровень молекулярной сложности. Ключевым открытием данного исследования является то, что иммунная активация запускает широкомасштабное «переключение изоформ». Вместо простого включения или выключения генов моноциты переключаются на производство более длинных, полнофункциональных вариантов РНК, которые с большей вероятностью будут транслироваться в белки. Эти изоформы содержат полные кодирующие последовательности, меньше некодирующих прерываний и обладают большей структурной сложностью — все эти особенности связаны с более эффективным производством белков.
«В нашем исследовании мы также подтвердили, что эти изменения РНК имеют реальные функциональные последствия. Объединив данные о синтезе белков и активности рибосом, мы продемонстрировали, что наблюдаемые сдвиги изоформ связаны с увеличением производства иммунных эффекторных белков. Это показывает, что альтернативный сплайсинг напрямую усиливает способность клетки реагировать на инфекцию или воспаление», — сообщил руководитель исследования Йорг ван Лоосдрегт. Эти результаты также имеют важное значение для понимания иммуноопосредованных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и волчанка. Предыдущие исследования связывали эти заболевания с генетическими вариациями, влияющими на сплайсинг РНК. Данная работа добавляет новый уровень понимания, показывая, что механизмы заболеваний могут зависеть не только от того, какие гены экспрессируются, но и от того, какие изоформы продуцируются и насколько эффективно они транслируются в белки.
Ван Лоосдрегт дополняет: «Наше исследование подчеркивает важность изучения регуляции генов на уровне изоформ. Традиционные методы могут упускать из виду критические изменения, которые становятся заметными только при анализе полноразмерных РНК. Поэтому внедрение технологий секвенирования длинных фрагментов может преобразовать исследования иммунной функции и механизмов заболеваний. Для пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями эти результаты указывают на новые терапевтические возможности. Если вредные иммунные реакции обусловлены конкретными паттернами сплайсинга, эти процессы потенциально можно будет сделать мишенью для лечения. Появляющиеся подходы, такие как антисмысловые олигонуклеотиды или препараты, влияющие на факторы сплайсинга, могут в будущем обеспечить более точную модуляцию иммунной системы и разработку целевых методов лечения иммуноопосредованных заболеваний».
