Новая стратегия терапии ВИЧ набирает обороты после обнадеживающих результатов исследований на клеточных культурах и пациентах.
Исследования в области ВИЧ привели к появлению множества препаратов, которые могут контролировать инфекцию и предотвращать разрушение иммунной системы на протяжении всей жизни. Однако излечение для более чем 40 миллионов людей, живущих с ВИЧ, по-прежнему остается недостижимым. Лечение избавило от вируса только 11 человек и эти успехи были достигнуты благодаря пересадке стволовых клеток, основной целью которой была борьба с, по-видимому, не связанным с ВИЧ раком крови — подход, который нецелесообразно использовать в повседневной практике.
И вот теперь результаты лабораторных и клинических исследований, представленные недавно на конференции по ВИЧ/СПИДу, подтверждают эффективность нового оригинального подхода к лечению. Идея заключается в том, чтобы преодолеть уловку, которую использует ВИЧ, чтобы инфицированные клетки не обнаруживали его присутствие и не самоуничтожались, ликвидируя при этом также и вирус. «На самом деле это идеальный способ убить клетку, экспрессирующую ВИЧ», — утверждает Питер Хант, специалист по инфекционным заболеваниям из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который не участвовал в этой работе.
Хотя современные препараты могут подавлять ВИЧ настолько эффективно, что стандартные анализы крови не обнаруживают его, он сохраняется, скрываясь в инфицированных Т-клетках и макрофагах, которые являются основными мишенями вируса, а его генетический код вплетен в наши хромосомы. Когда инфицированные люди прекращают лечение, эти латентные вирусы размножаются и миллионы новых копий ВИЧ могут быстро наводнить кровоток. Многие из инфицированных клеток погибают, разрываясь, чтобы выпустить вирус, или в результате иммунной атаки, но некоторые все же выживают.
Новая стратегия терапии основана на одном из многих внутренних рецепторов, которые Т-клетки и макрофаги используют для обнаружения микробов. Этот рецептор, известный как CARD8, обнаруживает ключевые вирусные ферменты протеазы, которые расщепляют другие свежесинтезированные белки, чтобы новые вирусы могли собираться. Когда CARD8 обнаруживает вирусную протеазу, он запускает форму клеточного самоубийства, называемую пироптозом, нарушая производство новых вирусов.
ВИЧ создает свою протеазу, соединяя две идентичные субъединицы в димер, как два лезвия ножниц. В статье, опубликованной в 2021 году в журнале Science, группа во главе с вирусологом Лян Шаном из Вашингтонского университета, показала, что CARD8 может обнаруживать только полный димер. Это позволяет ВИЧ срывать работу рецептора, задерживая соединение субъединиц до тех пор, пока новая вирусная частица не выйдет из клетки-хозяина. Группа Шана также показала, что эфавиренц и рилпивирин, два существующих анти-ВИЧ препарата, известные тем, что они блокируют другой вирусный фермент, называемый обратной транскриптазой, каким-то образом также вызывают преждевременную димеризацию протеазы внутри инфицированных клеток, что приводит к пироптозу. До этого никто в этой области не рассматривал их как возможный способ истощения резервуарных клеток ВИЧ. «Это прекрасная работа», — считает вирусолог Дэвид Хо из Колумбийского университета.
Прия Пал, которая была стажером в лаборатории Шана, говорит, что группа теперь перенесла «открытие CARD8 из лаборатории в клиническую практику». На Конференции по ретровирусам и другим оппортунистическим инфекциям она сообщила, что исследовательская группа набрала семь ВИЧ-инфицированных людей, которые полностью контролировали вирус с помощью различных комбинаций противовирусных препаратов и добавили эфавиренц. Используя анализы, чувствительные к латентно инфицированным клеткам, исследователи показали, что через 4 месяца количество латентных клеток уменьшилось на 20–50% у шести участников. Шан подчеркивает, что это далеко не то, что необходимо для излечения человека, но это доказательство того, что срабатывание сигнала тревоги CARD8 может помочь. Этот результат «требует разработки более мощных активаторов протеазы», отмечает Шан.
Несколько разработчиков лекарственных препаратов уже занимаются поиском таких более мощных лекарств, относящихся к классу молекул, называемых целевыми активаторами гибели клеток (TACK). В 2023 году компания Merck сообщила в журнале Science Translational Medicine, что она обнаружила соединение, которое «на порядок» более эффективно, чем эфавиренц, в димеризации протеазы, и превратила его в перспективный препарат. В настоящее время компания оценивает его безопасность и активность в отношении уровней ВИЧ у ранее нелеченных людей, что является первым шагом перед оценкой его воздействия на резервуары латентных клеток у пациентов, которые уже контролируют вирус с помощью стандартных препаратов.
Хо тестирует стратегию «двойного удара», которая сочетает в себе TACK с уже известным, но пока безуспешным подходом к истощению этих резервуаров. В течение 20 лет исследователи пытались уничтожить резервуарные клетки, воздействуя на них «агентами обратного латентного состояния» (LRA), которые стимулируют вирусную репликацию. Идея заключалась в том, что иммунная система затем уничтожит эти клетки или они разрушатся. Но лишь немногие LRA, используемые в этом подходе под названием «шок и уничтожение», оказали какое-либо влияние на объём резервуаров.
В одной из многих попыток создать более эффективные LRA лаборатория Хо разработала антитела, предназначенные для воздействия на латентно инфицированные Т-клетки и запуска клеточных сигналов, которые стимулируют репликацию вируса. В лабораторных испытаниях с иммунными клетками людей, живущих с ВИЧ, которые проходят лечение и полностью подавляют вирус, одни антитела не смогли уничтожить все латентно инфицированные клетки. Но Хо сообщил на конференции, что когда они добавили препарат TACK, уровни вирусной РНК резко упали, что указывает на то, что пироптоз еще больше истощил резервуар. «История с TACK просто потрясающая», — считает Стив Дикс, исследователь, специализирующийся на исследованиях в области лечения ВИЧ и участвовавший в новом исследовании группы Шана.
Хо подчеркивает, что LRA в сочетании с TACK, возможно, не нужны для устранения резервуаров, чтобы оказать значительное влияние на ВИЧ-инфекции. «Вопрос в том, что произойдет, если уменьшить размер резервуара в 1000 раз?» — задается он вопросом. Этого может быть достаточно, чтобы люди, прекратившие прием анти-ВИЧ-препаратов, могли контролировать небольшое количество вируса, производимого их иммунной системой, что называется функциональным излечением.
Хант предполагает, что препараты TACK могут также помочь устранить серьезные долгосрочные проблемы со здоровьем, вызванные ВИЧ, которые по-прежнему беспокоят людей, полностью подавляющих вирус с помощью лекарств. Даже в латентно инфицированных клетках вирус продолжает копировать себя на низком уровне, что приводит к хроническому воспалению, которое с годами увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака и органной недостаточности. «В настоящее время TACK рассматриваются как стратегия для уменьшения резервуаров ВИЧ-инфекции, но я считаю, что эти молекулы могут иметь более прямое и быстрое воздействие на воспаление», — говорит Хант. «Это может быть очень полезно».
