Ученые приветствуют заявление компании GlaxoSmithKline (GSK) об успешном завершении двух испытаний препарата против гепатита В, хотя данных по—прежнему не хватает.
Корпоративный пресс-релиз, не содержащий никаких данных, вызвал бурю откликов среди исследователей гепатита В. В прошлую среду компания GSK объявила, что ее препарат—кандидат "бепировирсен" — сокращенно bepi - показал положительные результаты в борьбе с этим заболеванием в двух ключевых испытаниях эффективности третьей фазы, и вскоре компания обратится к регулирующим органам с просьбой дать ему "зеленый свет". Bepi может стать первым методом лечения, который поможет “функционально вылечить” пациентов, хронически инфицированных гепатитом В, а это означает, что они смогут прекратить ежедневный прием таблеток — цель, которая до сих пор была недостижимой. “Исследователи десятилетиями боролись за это, и это шаг в правильном направлении”, - говорит вирусолог Чжу-Тао Го, президент Института Баруха С. Блумберга (США).
По оценкам, 300 миллионов человек в мире живут с хроническими инфекциями, вызванными вирусом гепатита В (HBV), которые в конечном итоге могут привести к циррозу, раку печени и другим заболеваниям, от которых в совокупности ежегодно умирает более 1 миллиона человек. Удаление вируса из организма, известное как “стерилизующее лечение”, представляет собой сложную задачу, поскольку, как и ВИЧ, HBV интегрирует свою ДНК в наши геномы. У него также есть необычная генетическая форма, называемая cccDNA, которая образует миниатюрные хромосомы внутри ядра клеток, на которые никакие современные лекарства не воздействуют.
Вот почему исследователи долгое время стремились к функциональному излечению: ограниченному периоду лечения, который снизит уровень вируса настолько, чтобы иммунная система могла самостоятельно бороться с ним. Существующие лекарства — аналоги нуклеозидов или нуклеотидов, которые нарушают репликацию ДНК вируса, — могут блокировать фермент, который создает новые вирусы, но они обеспечивают функциональное излечение не более чем у 1% людей, которые их принимают. Они также недоступны для многих пациентов в странах с низким и средним уровнем дохода, и иногда они не в состоянии остановить прогрессирование заболевания.
Bepi - это так называемый антисмысловой олигонуклеотид, который вводится один раз в неделю, состоит из последовательности нуклеиновых кислот, которая связывается с информационной РНК вируса гепатита В и предотвращает образование новых вирусных белков. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он также усиливает иммунную реакцию против вируса, хотя этот вопрос все еще обсуждается. В исследовании фазы 2b, опубликованном в журнале New England Journal of Medicine в 2022 году, около 10% тех, кто принимал препарат наряду с уже одобренным лечением, имели неопределяемую ДНК вируса гепатита В и поверхностные белки в течение как минимум 24 недель после окончания всего лечения. Bepi вызвал несколько серьезных побочных эффектов.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях третьей фазы, проведенных компанией GSK, приняли участие 1800 человек из 29 стран, которые принимали существующие препараты против гепатита В. Группы, получавшие лечение, получали bepi и другие препараты в течение 24 или 48 недель, в то время как контрольные группы принимали только ранее существовавшие препараты. Затем все участники прекратили принимать препараты и хотя в пресс-релизе GSK не было представлено никаких конкретных данных, в нем говорилось, что испытания “продемонстрировали статистически значимый и клинически значимый показатель функционального излечения” и что “подача заявок в международные регулирующие органы” запланирована до апреля. “Это явный признак того, что функциональное излечение реально”, - считает эпидемиолог Ник Уолш, который специализируется на заболеваниях гепатитом и не принимал участия в исследованиях. Если результаты подтвердятся, препарат станет “определенным шагом вперед в достижении цели, которая до сих пор оставалась недостижимой”.
Если исследования подтвердят, что bepi может помочь хотя бы 10% пациентам прекратить прием лекарств, “это обнадеживает”, - соглашается гепатолог Роберт Гиш, медицинский директор Фонда борьбы с гепатитом В. (Он работал консультантом в GSK, но не участвовал в этих исследованиях). Тем не менее, он подчеркивает, что важно видеть данные. “GSK говорила о статистически значимом улучшении, и это фантастика, что они достигли этой конечной точки, но нам нужно видеть больше данных, чтобы говорить о том, является ли это клинически значимым”, - говорит он.
Гиш и другие исследователи хотят знать, как быстро вирус выводится из организма, насколько длительно подавление вируса и какие побочные эффекты наблюдались. Предыдущие исследования показали, что функциональное излечение чаще наступает у пациентов, которые начинают лечение с более низких уровней поверхностных белков вируса, и Го отмечает, что анализ этих уровней до начала терапии bepi может позволить клиницистам определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью будут функционально излечены.
Рэймонд Шинази из Университета Эмори (США), который принимал участие в разработке двух препаратов против гепатита В, надеется, что GSK также предоставит данные, объясняющие успехи и неудачи этого препарата. “Им нужно выяснить точный механизм и то, почему он работает только у некоторых, но не у всех пациентов”, - говорит Шинази. По его мнению, если новые испытания не приведут к гораздо более высоким показателям функционального излечения, чем в исследовании фазы 2b, то bepi придется комбинировать с другими новыми препаратами, чтобы оказать существенное влияние на течение заболевания.
Опыт борьбы с ВИЧ показал, что комбинации препаратов часто работают лучше всего, когда они нацелены на разные этапы жизненного цикла вируса. Несколько препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания, могут предложить стратегии, дополняющие bepi и существующие лекарства. Они нарушают проникновение вируса гепатита В в клетки, нарушают формирование капсидной оболочки, окружающей его генетический материал, и используют различные механизмы для подавления его РНК. Другие методы вмешательства, которые все еще находятся на самых ранних стадиях разработки, направлены на устранение cccDNA с помощью таких стратегий, как CRISPR, инструмент для редактирования генома. Другой антисмысловой олигонуклеотид, производимый компанией AusperBio, хорошо зарекомендовал себя во второй фазе исследований и в настоящее время проходит испытания на эффективность.
Компания GSK заявила, что планирует опубликовать результаты в рецензируемом журнале и представить их на предстоящей научной конференции, но не сообщила подробностей о сроках.
