Общие вопросы резистентности к противомикробным и противораковым препаратам (аннотация)Общие вопросы резистентности к противомикробным и противораковым препаратам
Возникающая и ускоренная эволюция лекарственной резистентности в микробных и опухолевых клетках имеет много общих аналогий.
Это общие мишени (топоизомераза II) и механизмы действия; наличие молекул с двойной антимикробной и антинеопластической активностью (например, антинеопластические антибиотики); сходные механизмы резистентности; общие селективные факторы резистентности; двойная резистентность, соответственно, врожденная (неспособность вызвать первоначальный ответ на препараты) и приобретенная (с участием специфических и постепенных генетических и эпигенетических механизмов); существование сложных взаимодействий между микробиотой кишечника и препаратами. Ниже мы перечислим некоторые наиболее известные примеры сходства между резистентностью к противомикробным и противораковым препаратам на уровне отдельных клеток и популяций, которые будут более подробно рассмотрены в специальных разделах данного обзора.
Процессы в отдельных клетках, вовлеченные в резистентность к противомикробным и противораковым препаратам
Одним из наиболее известных примеров механизмов множественной лекарственной устойчивости (MDR), общих для бактериальных и злокачественных клеток, являются эффлюксные насосы. Активация эффлюксных насосов является причиной терапевтической неудачи при солидных и гематологических злокачественных опухолях, а также при многих бактериальных инфекциях.
Другая общая черта представлена стратегиями адаптации к стрессу, индуцированному различными микросредами, которые запускаются генетической нестабильностью опухолевых клеток и бактериальной мутабельностью, соответственно. В этой связи стимуляция генов стресс-индуцированной репарации ДНК (SOS) играет важную роль в репарации ДНК как в прокариотических, так и в эукариотических клетках, подвергающихся воздействию ингибирующих агентов. Резистентность бактерий может возникать не только путем спонтанных мутаций или горизонтального переноса генов резистентности, но и путем адаптации в результате длительного воздействия сублетальных доз. Вполне вероятно, что такой же адаптационный механизм действует и в неопластических клетках.
Коллективные реакции, вовлеченные в резистентность к противомикробным и противораковым препаратам
Помимо процессов, происходящих в отдельных клетках, было показано, что адаптация на уровне популяции вовлечена в резистентность к противомикробным и противоопухолевым препаратам. Коллективный стрессовый ответ, запускаемый химиотерапевтическим агентом, включает сложные процессы межклеточной коммуникации, а также взаимодействие с окружающей микросредой. Например, в отсутствие питательных веществ как микробные, так и опухолевые клетки адаптируются к условиям окружающей среды путем метаболического перехода к стойкому фенотипу, при котором клетки не растут и не делятся. В присутствии антибиотиков бактериальные клетки пытаются избежать действия препаратов путем жгутикового перемещения в область низкой концентрации цитоцидного агента и формирования биопленки, которая ограничивает доступ препарата. Опухолевые клетки избегают воздействия противоопухолевых препаратов путем метастазирования или путем создания измененного микроокружения посредством васкуляризации Строма и внеклеточный матрикс (ECM) неопластических клеток и экзополимерный матрикс микробной биопленки ограничивают скорость диффузии O2 и питательных веществ и защищают клеточные сообщества.
Взаимодействие противомикробных и противоопухолевых препаратов с микробиотой кишечника
Микробиом кишечника играет важную роль в модуляции эффективности и токсичности антибиотиков и противоопухолевых препаратов, представляя собой привлекательную мишень для повышения безопасности и эффективности препарата путем манипулирования его составом. Однако как антибактериальное, так и противоопухолевое лечение вызывает нарушения в нормальной микробиоте (также известные как дисбиоз).
Дисбиоз связан не только с диареей и грибковыми инфекциями, он может играть роль в этиологии неопластических заболеваний и риске развития рака, влиять на эффективность химиотерапии, радиотерапии и иммунотерапии, а также способствовать возникновению резистентности к противомикробным и противоопухолевым препаратам. Было показано, что антибиотики широкого спектра действия вызывают количественные изменения в 3% видов бактерий в микробиоте кишечника, и возникший дисбиоз еще больше изменяет терапевтическую эффективность некоторых противоопухолевых препаратов и повышает их токсичность (Lofmark et al., 2006; Jernberg et al., 2007; Andersson and Hughes, 2014; Francino, 2015). С другой стороны, противоопухолевая химиотерапия косвенно усиливает дисбиоз и оказывает глубокое воздействие, главным образом на кишечный эпителий, влияя на прогрессирование рака, эффективность и токсичность проводимого лечения.
Все эти функциональные аналогии и сложные взаимодействия могут способствовать выработке общих терапевтических стратегий. Поэтому цель данной статьи - представить некоторые аналогии между противомикробной и противораковой лекарственной резистентностью, начиная с представления общих мишеней и механизмов действия противоопухолевых препаратов и антибиотиков. Будут представлены механизмы резистентности как отдельных клеток, так и коллективные механизмы в бактериальных сообществах и злокачественных тканях.
Общие черты в строении, мишенях и механизмах действия антимикробных и противоопухолевых препаратов
Имеющиеся в настоящее время антибиотики действуют посредством:
(а) ингибирования синтеза клеточной стенки (бета-лактамы);
(б) изменения структур клеточной поверхности (клеточная стенка, наружная мембрана, цитоплазматическая мембрана; полипептиды, даптомицин);
(в) ингибирования синтеза белка (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны, хлорамфеникол и др.
(d) ингибирования синтеза и транскрипции ДНК (хинолоны, рифамицины); и ингибирование основных метаболитов (триметоприм-сульфаметоксазол.
Основными механизмами действия противоопухолевых препаратов являются:
(а) изменение структуры ДНК путем интеркаляции или высвобождения ROS,
(b) ингибирование ферментов, участвующих в репликации и транскрипции,
(с) ингибирование основных метаболитов и
(d) ингибирование клеточного роста путем предотвращения активации определенных белков.
Сообщалось, что некоторые из современных антибиотиков имеют одну и ту же мишень и схожие механизмы действия, проявляя как противомикробную, так и противоопухолевую активность (Gao et al., 2020). Противоопухолевыми антибиотиками, оказывающими большое терапевтическое воздействие, являются антрациклины, пептиды и хинолоны, которые взаимодействуют с топоизомеразами как в прокариотических, так и в эукариотических клетках. Антрациклины реагируют с ДНК-комплексом топоизомеразы, стабилизируют его и вызывают апоптоз клеток. Хинолоны и аминокумариновые антибиотики нацелены на топоизомеразы II типа (гираза) и топоизомеразу IV, превращая эти ферменты в физиологические яды, как в опухолевых, так и в бактериальных клетках. Кроме того, помимо прямого противоопухолевого действия, хинолоны обладают иммуномодулирующей активностью и стимулируют противоопухолевый иммунный ответ.
Эти аспекты позволяют предположить, что выявление ингибирующих соединений с множественными мишенями (т.е. топоизомеразами I и II и ферментами репарации ДНК) может стать перспективным направлением для эффективной борьбы с бактериальными инфекциями и раком и избежать возникновения резистентности бактерий и опухолевых клеток (Skok et al., 2020). Даже низкий уровень ингибирования нескольких функций бактерий и опухолевых клеток будет иметь высокий кумулятивный эффект и ограничит риск развития резистентности (Avner et al., 2012).
Общие черты в резистентности противомикробных и противоопухолевых препаратов
Ускоренная эволюция резистентности неопластических клеток к химиотерапевтическим препаратам и бактериальных клеток к антибиотикам является результатом общих механизмов, действующих на индивидуальном и популяционном уровнях. Современные исследования направлены на выявление этих механизмов, чтобы иметь возможность разработать эффективные препараты для их преодоления.
Механизмы резистентности единичных клеток
После хирургической резекции первичной опухоли следующим шагом в терапевтическом подходе является химиотерапия. Ее можно проводить до и/или после резекции первичной опухоли, чтобы подавить пролиферацию злокачественных клеток и вызвать их апоптоз, но ее недостатком является отбор резистентных клонов. По мнению Goldie-Coldman, клоны резистентных к опухоли клеток выживают благодаря спонтанным мутациям, которые происходят в 1/1 000 000 клеток; таким образом, вероятность возникновения резистентности опухоли очень высока (учитывая, что в 1 г опухолевой ткани содержится 109 клеток) (Goldie and Coldman, 1979, 1983, 1984). У бактерий резистентность приобретается либо путем спонтанных мутаций, либо путем горизонтального переноса генов, опосредованного фаговой трансдукцией, трансформацией внешней ДНК и переносом резистентной плазмиды при конъюгации.
Злокачественные клетки могут приобретать резистентность через один/некоторые из следующих биохимических механизмов:
(а) ингибирование распределения препарата через циркуляцию или гематоэнцефалический барьер,
(b) ингибирование внутриклеточного накопления,
(с) ингибирование взаимодействия между химиотерапевтическим агентом и молекулами-мишенями (т.е. белками и нуклеиновыми кислотами),
(d) трансформация активного агента или его специфической мишени,
(е) ферментативная или химическая инактивация препарата, и
(f) удаление химиотерапевтического агента из клеток через эффлюксные насосы.
У бактерий биохимические механизмы резистентности включают:
(а) снижение проницаемости порина,
(b) активный эффлюкс антибиотика,
(с) изменение мишени и
(d) химическую модификацию или инактивацию антибиотиков.
Таким образом, один из важнейших механизмов резистентности, присутствующий как в бактериях, так и в опухолевых клетках, представлен активацией/гиперактивацией эффлюксных насосов.
В неопластических клетках сверхэкспрессия Р-гликопротеина, происходящая за счет амплификации кодирующего гена, приводит к развитию MDR к гидрофобным соединениям:
(а) антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин);
(b) аминоакридины (AMSA);
(с) таксаны (таксол и др. ), алкалоиды винки и актиномицин D; и
(d) митомицин C и ингибиторы топоизомеразы I.
В бактериях существует по крайней мере четыре семейства вторичных транспортеров, обеспечивающих MDR и вывод токсичных соединений.
Бактериальные биопленки против опухолевой ткани - сила коллектива
Способность противостоять химиотерапевтическому лечению или выживать в стрессовой среде является результатом способности бактериальных и опухолевых клеток сотрудничать и вырабатывать коллективный адаптивный ответ.
Как бактериальные, так и опухолевые клетки адаптируются к различным условиям микросреды путем изменения своего фенотипа и активации процессов стрессового ответа. Например, в отсутствие питательных веществ бактериальные и опухолевые клетки адаптируются к условиям окружающей среды путем метаболического перехода к фенотипу персистера, при котором клетки не растут и не делятся.
Кроме того, как бактериальные, так и опухолевые клетки транзиторно увеличивают частоту мутаций (например, бактериальные клетки-гипермутаторы) и могут снижать точность репликации ДНК для поддержания разнообразия. Этот процесс известен как адаптивная мутабельность и приводит к ускорению эволюции и адаптации. В результате биопленка и опухолевые клетки могут гораздо быстрее развить MDR. Однако состояние гипермутабельности сохраняется только в небольшой фракции популяции, снижая риск возникновения вредных или фатальных мутаций в остальной части клональной популяции.
Как бактериальные, так и опухолевые клетки в присутствии стрессовых агентов переходят на беговой тип поведения (опосредованный жгутиковой подвижностью в случае бактерий и процессом метастазирования в случае опухолевых клеток).
Бактериальные сообщества/опухолевые ткани изолируются в цитаделях, в которые трудно проникнуть антибиотикам/противоопухолевым агентам. Внутри этих изолированных сообществ происходит коллективный стрессовый ответ, включающий сложные межклеточные коммуникации и коммуникации с окружающим микроокружением. Все эти функциональные аналогии и лучшее понимание механизмов и последствий индивидуальной и коллективной адаптивной эволюции имеют значение для создания общих терапевтических стратегий.
Триалог микробиота кишечника-антибиотики-противоопухолевые средства
Учитывая сходство структуры, мишеней и механизмов резистентности антибиотиков и некоторых противоопухолевых препаратов, возникает озабоченность по поводу их двунаправленного взаимодействия с микробиотой хозяина. Микробиота человека считается как важным органом, играющим важную роль в питании, патогенезе и иммунитете, так и вторым геномом, представленным бактериями, археями, грибами и вирусами.
Нормальная микробиота кишечника имеет плотность 1011–1012 клеток/мл содержимого и содержит в основном два анаэробных филотипа: Bacteroidetes (48%) и Firmicutes (51%) вместе с Proteobacteria, Fusobacteria, Spirochaetes и т.д..
Микробиом кишечника играет важную роль в интеграции пищевых сигналов с реактивностью иммунной системы и поддержании гомеостаза кишечника, обеспечивая:
(i) механический и физиологический барьер против колонизации патогенными агентами и чрезмерного роста существующих микроорганизмов и
(ii) противоопухолевые эффекты, защиту слизистой от побочных эффектов и потенцирование противоопухолевого лечения.
Хорошо известно, что многие факторы, от этнической принадлежности, диеты и других факторов образа жизни, а также длительное или частое применение распространенных антибиотиков влияют на состав микробиоты и могут индуцировать злокачественную трансформацию. Есть исследования, утверждающие, что устранение инфекционного процесса с помощью амоксициллина и кларитромицина на ранней стадии неоплазии оказывает благоприятное воздействие (Van Nuffel et al., 2015).
Напротив, анализ 125 441 пациента с раком и 490 510 человек в контрольной группе доказал, что лечение антибиотиками повышает риск развития рака. Было показано, что заболеваемость раком у людей, длительно лечившихся антибиотиками, увеличилась на 18%, особенно это касается рака легких, почек, поджелудочной железы, лимфомы и миеломы (Friedman et al., 2009). В случае колоректального рака (КРР) самый высокий риск был связан с антианаэробными антибиотиками (ванкомицин и пенициллины), а самый низкий - с тетрациклинами.
Часто наблюдаются связанные с неоплазией изменения микробиоты, особенно в тканях/системах, контактирующих с микробиотой кишечника или дыхательных путей. Уменьшение толщины мукополисахаридного слоя подвергает эпителий прямому контакту с микробиотой и развитию инвазивных биопленок. Показано, что аденоматозные полипы, КРР и здоровый эпителий на расстоянии от доброкачественных или злокачественных опухолей покрыты биопленками, образованными опухолегенными инвазивными полимикробными ассоциациями, включенными в полисахаридный матрикс.
В эпителии толстой кишки, покрытом инвазивными биопленками, снижается плотность молекул адгезии E-cadherin и повышается уровень IL-6, маркера повышенной проницаемости и воспалительной реакции. Повышая проницаемость эпителия, избыток липополисахаридов (ЛПС) из внешней мембраны грамотрицательной бактериальной клетки попадает в кровь и вызывает эндотоксемию, воспаление в висцеральной жировой ткани, нарушение метаболизма глюкозы, инсулинорезистентность и ожирение, играя роль в развитии метаболического синдрома, диабета 2 типа, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунитета и канцерогенеза (Halmos and Suba, 2016). Риск развития таких патологий повышается при длительном приеме антибиотиков (Hernandez, 2016).
Дисбиоз, связанный с увеличением количества патогенных бактерий, таких как Fusobacterium nucleatum, стимулирует рост различных типов опухолей кишечника, включая КРР, путем подавления активности NK-клеток. При дисбиозе соотношение провоспалительных Th17 и противовоспалительных Treg лимфоцитов меняется в пользу последних, вероятно, из-за изменения концентрации и соотношения короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Было показано, что бутират и пропионат, но не ацетат, стимулируют экстратимическую продукцию противовоспалительных Treg-лимфоцитов foxp3. Важно отметить, что КЦЖК могут действовать как ингибиторы гистоновых деацетилаз, вызывая гиперацетилирование гистонов, модулирующее экспрессию генов, что приводит к апоптозу и остановке роста.
Модуляция микробиоты кишечника противоопухолевыми препаратами и влияние антибиотиков
Противоопухолевые препараты влияют на эубиоз посредством различных механизмов, таких как:
(а) изменение количественной и качественной панели молекул, производимых эпителием;
(b) индукция изменений в микробиоте кишечника с последующим увеличением проницаемости эпителиального барьера, способствуя транслокации бактерий во внутреннюю среду у онкологических больных, которые уже иммуносупрессированы вследствие цитостатической терапии или злокачественной опухоли, что повышает риск развития сепсиса;
(c) изменение иммунологического гомеостаза вследствие лечения антибиотиками, усиливающее иммуносупрессию и восприимчивость к инфекционным заболеваниям и неоплазии;
(d) снижение эффективности некоторых противораковых препаратов и повышение их токсичности; и
(e) провоцирование окислительного стресса (высвобождение ROI) и генотоксичности, поскольку разрыв двойной нити бактериальной ДНК под действием антибиотиков/цитостатиков активирует вызывающую мутации систему репарации SOS, что приводит к резистентности к антибиотикам, а другие антибиотики способствуют распространению резистентных штаммов.
Некоторые из наиболее часто регистрируемых изменений состава и разнообразия микробиоты кишечника, вызванных химиотерапией, включают:
(i) увеличение численности патогенных бактерий (например, энтерококки, стафилококки, Escherichia coli, другие Enterobacteriaceae, Pseudomonas, клостридии и грамотрицательные анаэробы);
(ii) усиленная транслокация бактерий в мезентериальные лимфатические узлы и селезенку, сопровождающаяся появлением иммунных ответов Th1 и Th17);
(iii) снижение общего количества и биоразнообразия бактерий в кишечнике;
(iv) снижение количества полезных бактерий, таких как Lactobacillus spp., Bacteroides spp., Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. и Firmicutes.
Было показано, что у онкологических пациентов наблюдается заметное снижение разнообразия кишечных бактерий, при этом в >30% образцов кала доминирует один род бактерий, что повышает риск бактериальной транслокации и объясняет тот факт, что инфекции кровотока являются причиной смерти у ~10% онкологических пациентов (Liang et al., 2019).
У 50% пациентов бактериемии предшествовало кишечное доминирование соответствующего организма в течение 7 дней, причем энтерококковое доминирование в микробиоте кишечника было связано с 9-кратным увеличением риска бактериемии ванкомицин-резистентного энтерококка (VRE), а протеобактериальное доминирование - с 5-кратным увеличением риска грамотрицательной бактериемии (Liang et al., 2019).
Было показано, что большинство противоопухолевых препаратов модулируют микробиоту кишечника. Антрациклины оказывают бактериостатическое действие на микробиоту. Иринотекан токсичен для комменсальной микробиоты, вызывая увеличение числа потенциально патогенных видов (Enterobacteriaceae, Clostridium и Fusobacterium nucleatum).
Циклофосфамид, алкилирующее соединение, находится на пересечении иммунотерапии и химиотерапии. Его противоопухолевая эффективность основана на стимулировании противоопухолевого иммунного ответа, который в основном является провоспалительным. Как следствие, он также изменяет проницаемость тонкой кишки и вызывает транслокацию грамотрицательных и грамположительных видов во вторичные лимфоидные органы, где бактерии стимулируют лимфоциты памяти Th1 и Th2. У безмикробных мышей и обычных мышей, леченных антиграмположительными антибиотиками, ответ Th17 лимфоцитов минимален, а опухоли не реагируют на циклофосфамид (Viaud et al., 2013). Помимо прямого влияния на эубиоз кишечника, производные цистостатиков выводятся с желчью в кишечнике и, в свою очередь, могут стимулировать или подавлять микробиоту (Alexander et al., 2017).
Многие исследования показывают, что лечение антибиотиками может влиять на эффективность цитостатической терапии. Например, эффективность циклофосфамида снижалась ванкомицином и колистином, а Lactobacillus murinus, Lactobacillus johnsonii, Barnesiella intestinihominis и Enterococcus hirae повышали противоопухолевую активность или восстанавливали ответ на циклофосфамид у мышей с опухолями, прошедших антибиотикотерапию (White et al., 2008; Viaud et al., 2013; Li et al., 2021). Цитотоксичность CB 1954 была сильно усилена активностью нитроредуктазы E. coli (Chen et al., 2004). Таким образом, модуляция микробиоты кишечника может максимально усилить ответ на противораковое лечение.
Например, благодаря способности внутривенно введенных спор строго анаэробных видов Clostridium прорастать в гипоксических областях, присутствующих в солидных опухолях, генно-инженерный, нетоксиногенный штамм C. novyi-NT был использован для переноса противоракового препарата и его доставки внутрь опухоли (Staedtke et al., 2016; Feng et al., 2021). Было показано, что не только химиотерапия, но и радиотерапия вызывают стойкое избирательное уничтожение комменсальных анаэробов, а также экспансию потенциально патогенных энтерококков и Enterobacteriaceae (Garajova et al., 2021).
Влияние микробиоты кишечника на эффективность противоопухолевого лечения
Доказано, что микробиота кишечника влияет на эффективность традиционной химиотерапии, иммунотерапии, радиотерапии и хирургии, токсичность препаратов и, в конечном итоге, на прогноз онкологического пациента. Микробиота кишечника влияет на эффективность химиотерапии и иммунотерапии благодаря своей способности метаболизировать лекарственные препараты и ксенобиотики, а также модулировать воспаление и иммунные реакции организма.
Здоровая микробиота повышает эффективность препарата на основе оксалиплатина, вызывая высвобождение ROI из миелоидных клеток, тем самым усиливая выработку воспалительных цитокинов и регрессию опухоли (Goldszmid et al., 2015). Этот эффект был снижен у безмикробных/получавших антибиотики мышей, в то время как лучший ответ мышей на цисплатин был получен при сочетании с Lactobacillus (Iida et al., 2013). Напротив, было показано, что Fusobacterium nucleatum повышает резистентность к препаратам на основе платины за счет усиления аутофагии (Yu et al., 2017).
Было показано, что доксорубицин инактивируется микробным дегликозилированием, осуществляемым штаммами Streptomyces и Raoultella (Westman et al., 2012; Blaustein et al., 2021).
Эффективность 5-фторурацила снижается в присутствии микоплазм или F. nucleatum через регуляцию ингибитора апоптотического белка (IAP). Было показано, что F. nucleatum увеличивает количество опухоль-ассоциированных нейтрофилов, дендритных клеток и прораковых макрофагов M2 и предотвращает цитотоксичность Т- и NK-клеток (Zhang et al., 2019). Присутствуя в микроокружении опухоли, Mycoplasma hyorhinis может вызывать резкое снижение противоопухолевой активности (в 20-150 раз) 5-фторурацила путем деградации до его менее активных производных (Bronckaers et al., 2008; Garajova et al., 2021).
Гемцитабин может быть метаболизирован различными микробами, такими как Mycoplasma, F. nucleatum и E. coli, которые экспрессируют ферменты, катаболизирующие нуклеозидные аналоги, до его неактивного метаболита 2′,2′-дифтор-2′-дезоксиуридина (dFdU), а резистентность может быть нейтрализована некоторыми антибиотиками, такими как ципрофлоксацин, которые устраняют эти виды из микробиоты кишечника (Geller et al., 2017; Garajova et al., 2021).
Было также показано, что дисбиоз микробиоты кишечника препятствует эффективности противораковой иммунотерапии, вызывая устойчивость к антителам против программируемой клеточной смерти 1 (PD-1; Routy et al., 2018). Более того, эффективность ипилимумаба, моноклонального антитела, нейтрализующего цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), зависит от присутствия полисахарида Bacteroides fragilis, который индуцирует селезеночный ответ памяти Th1 клеток (Beck et al., 2006; Vetizou et al., 2015).
Помимо повышения эффективности, многие представители микробиоты кишечника, такие как Bacteroidaceae, Rikenellaceae и Barnesiellaceae, защищают от побочных явлений ипилимумаба (Dubin et al., 2016). Благоприятный клинический исход во время анти-PD1 терапии был обусловлен присутствием Akkermansia muciniphila, а также высоким разнообразием и обилием Clostridiales/Ruminococcaceae/Faecalibacterium, Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens и Enterococcus faecium. Напротив, плохо отвечающие респонденты имели низкое разнообразие и высокую численность Bacteroidales (Robert et al., 2011; Sivan et al., 2015; Gopalakrishnan et al., 2018; Mao et al., 2021; Wong et al., 2021; Sevcikova et al., 2022).
Химиотерапия и возникновение AMR
Химиотерапия может провоцировать возникновение антимикробной резистентности de novo, одним из механизмов которой является увеличение частоты мутаций за счет активации SOS-ответа бактерий на повреждение ДНК.
Было показано, что митомицин C является мощным индуктором бактериального SOS-ответа и используется для отбора резистентных клонов E. coli с резистентностью, опосредованной сверхэкспрессией эффлюксного насоса mdfA (Wei et al., 2001). Было также показано, что активация SOS-ответа митомицином С увеличивает транскрипцию генов, необходимых для горизонтального переноса элемента SXT, кодирующего резистентность к множеству антибиотиков у Vibrio cholerae (Beaber et al., 2004).
Метотрексат, ингибитор дигидрофолат-редуктазы, действует путем блокирования синтеза дигидрофолиевой кислоты аналогично антибиотику триметоприму и, таким образом, осуществляет совместный отбор бактериальных клеток, несущих ген резистентности к триметоприму на той же плазмиде (Guethmundsdottir et al., 2021). Нелетальные дозы цисплатина приводили к увеличению частоты мутаций в 3-7 раз, что привело к резистентности к рифампицину и ципрофлоксацину, а введение антиоксидантов (аскорбиновой кислоты) снижало генотоксичность на 41% и частоту бактериальных мутаций на 65% (Lofmark et al., 2006; Chistyakov et al., 2018). Было показано, что некоторые химиотерапевтические средства усиливают горизонтальный перенос генов бактериальной резистентности путем трансдукции фагов, трансформации внешней ДНК или переноса плазмид путем конъюгации (Wei et al., 2001).
Заключение
Эволюционные стратегии, используемые бактериями и опухолями для индивидуальной и коллективной адаптации к постоянно меняющейся и стрессовой среде, имеют много общего, что открывает новые возможности для изучения лекарственной резистентности в раковых тканях с использованием более простых и воспроизводимых бактериальных моделей, а также для разработки новых противоопухолевых средств и терапевтических вмешательств на основе микробиома, которые могут быть способны корректировать дисбиоз и таким образом максимизировать эффективность лечения и предотвратить селекцию лекарственной резистентности.
Микробиота кишечника влияет на эффективность лечения и лекарственную токсичность. Химиотерапия может привести к возникновению антимикробной резистентности de novo в микробиоте кишечника, вызывая дисбиоз, увеличивая горизонтальный перенос генов и частоту мутаций, что приводит к активации системы SOS бактерий. С другой стороны, нарушение комменсальной микробиоты кишечника и изменение физиологии хозяина может повлиять как на эффективность противоопухолевых препаратов, так и на их токсичность. Поэтому лучшее знание сложных взаимодействий между микробиотой кишечника, антибиотиками и противоопухолевыми препаратами позволит разработать новые стратегии противоопухолевого лечения и впоследствии улучшить исход онкологических больных, минимизировав риск носительства антибиотикорезистентных бактерий и сопутствующих инфекций.
