Открытие антибиотиков, избирательно убивающих метаболически неактивные бактерииОткрытие антибиотиков, избирательно убивающих метаболически неактивные бактерии
При повторном лечении инфекции врачи рискуют, что бактерии станут резистентными к антибиотикам. Но почему инфекция может вернуться после правильного лечения антибиотиками?
Одна из хорошо задокументированных возможностей заключается в том, что бактерии становятся метаболически инертными, избегая обнаружения традиционными антибиотиками, которые реагируют только на метаболическую активность. Когда опасность миновала, бактерии возвращаются к жизни, и инфекция развивается вновь. " Резистентность развивается с течением времени, и повторные инфекции вызваны этой спячкой", - поясняет Джеймс Дж. Коллинз, руководитель недавней работы, опубликованной в журнале Cell Chemical Biology, которая демонстрирует, как машинное обучение может помочь в отборе соединений, смертельных для спящих бактерий.
Существует необходимость в открытии и разработке нетоксичных антибиотиков, эффективных против метаболически неактивных бактерий, которые лежат в основе хронических инфекций и способствуют развитию резистентности к антибиотикам. Традиционный поиск антибиотиков исторически предпочитал соединения, эффективные против активно метаболизирующих клеток, что не позволяет предсказать эффективность в метаболически неактивных контекстах.
Коллинз недавно попал в заголовки газет благодаря использованию искусственного интеллекта (ИИ) для открытия нового класса антибиотиков, что является частью большой миссии группы по использованию ИИ для значительного расширения существующих антибиотиков. Исследователи из лаборатории Коллинза использовали ИИ для ускорения процесса поиска антибиотических свойств в уже известных лекарственных соединениях. При наличии миллионов молекул этот процесс может занять годы, но исследователи смогли выявить соединение под названием семапимод за пару дней благодаря способности ИИ проводить высокопроизводительный скрининг.
Семапимод - это противовоспалительный препарат, обычно используемый для лечения болезни Крона. Исследователи обнаружили, что он также эффективен против против стационарно-фазовых E. coli и A. baumannii. Открытием стала способность семапимода разрушать мембраны грамотрицательных бактерий, которые известны своей высокой резистентностью к антибиотикам из-за более толстой и менее проницаемой внешней мембраны. "Одним из способов выяснения механизма действия семапимода было то, что его структура была очень большой и напоминала нам о других веществах, нацеленных на внешнюю мембрану", - объясняет Коллинз. Используя микробиологические анализы, биохимические измерения и микроскопию единичных клеток, авторы показали, что семапимод избирательно разрушает и пермеабилизирует внешнюю мембрану бактерий, связывая липополисахариды. Таким образом, нарушая один из компонентов внешней мембраны, семапимод делает грамотрицательные бактерии чувствительными к лекарствам, которые обычно активны только против грамположительных бактерий.
Эта работа иллюстрирует ценность использования нетрадиционных методов скрининга и моделей глубинного обучения для выявления нетоксичных антибактериальных соединений. Коллинз вспоминает цитату из одной давней статьи: "Для грамположительных инфекций нам нужны лучшие антибиотики, но для грамотрицательных инфекций нам нужны любые антибиотики".
