Исследование, проведенное на мышах и трупах людей, указывает на то, что ген, защищающий мозг, в хромосоме становится более активным с возрастом.
Женщины, как правило, живут дольше мужчин и зачастую более устойчивы к снижению когнитивных способностей с возрастом. Возможно, теперь исследователи обнаружили источник этой устойчивости: вторую Х-хромосому в женских клетках, которая ранее считалась «молчаливой». В работе, опубликованной на днях в журнале Science Advances, группа исследователей сообщает, что, по крайней мере у самок мышей, старение активирует экспрессию генов на обычно «молчащей», или инактивированной, Х-хромосоме в клетках гиппокампа - области мозга, имеющей решающее значение для обучения и памяти.
Когда исследователи провели генную терапию зрелых мышей обоих полов, чтобы усилить экспрессию одного из этих генов, это улучшило их познавательные способности, измеряемые тем, насколько хорошо они исследовали лабиринт. Если эти результаты будут подтверждены на людях, то, по мнению авторов, это может означать, что мозг женщин с возрастом защищается второй Х-хромосомой и что это открытие может привести к созданию будущих терапий, улучшающих когнитивные способности.
«Х-хромосома - мощная сила», - считает Рейчел Бакли, невролог, изучающая половые различия при болезни Альцгеймера в Массачусетской больнице общего профиля, которая не принимала участия в исследовании. По ее словам, подобная работа помогает исследователям понять, «где кроется женская сила и как ее использовать». Женские клетки имеют две Х-хромосомы, по одной от каждого родителя; мужские клетки имеют одну Х и одну Y. На ранних стадиях развития одна из двух Х-хромосом в женских клетках инактивируется - покрывается различными белками и молекулами РНК, которые не позволяют ее генам экспрессироваться. Какая из хромосом «замолчала» - то есть от какого родителя она происходит - происходит случайно, и ткани в организме представляют собой мозаику из обоих типов.
В теории женские и мужские клетки имеют активную Х-хромосому, поэтому женские клетки имеют «ту же дозу Х-хромосом, что и мужские», - поясняет Дена Дюбаль, нейробиолог и невролог из Медицинской школы Калифорнийского университета, которая возглавляла исследование. Но ученые выясняют, что все не так просто. Дюбаль говорит, что около 30% генов на так называемой «молчащей» Х-хромосоме у людей активны - хотя этот процент варьируется среди женщин. Тем не менее ученые мало знают о том, как экспрессия генов на менее активной Х-хромосоме меняется от ткани к ткани в организме и как она изменяется с возрастом.
Чтобы изучить это на примере мышиного мозга, группа Дюбаль скрестила два вида лабораторных мышей, чтобы получить потомство с одной Х-хромосомой от каждой из них. Хромосомы были сконструированы таким образом, что одна из них всегда была активной Х, а другая - инактивированной, и небольшие генетические различия в хромосомах позволяли выявлять их в лабораторных тестах. Затем исследователи проследили за активностью обеих Х-хромосом в девяти основных типах клеток, включая нейроны, обнаруженных в гиппокампе молодых и старых мышей.
У старых мышей около 100 генов на неактивной хромосоме имели более высокий уровень активности хотя бы в одном типе клеток по сравнению с молодыми мышами. В частности, один ген, Plp1, имел более высокую активность в нескольких типах клеток. Этот ген кодирует компонент миелина - защитной оболочки, которая покрывает нейроны. И он может иметь отношение к половым различиям человека: в том же исследовании Дюбаль и ее коллеги обнаружили, что его аналог у людей выражен на более высоком уровне в парагиппокампе трупов женщин, чем у трупов мужчин.
«Это серьезное изменение парадигмы - знать, что «молчаливый икс» не спит»,
- говорит Дюбаль. Она надеется, что эта работа в конечном итоге приведет к появлению терапевтических мишеней. Когда исследователи увеличили экспрессию Plp1 в гиппокампе мыши с помощью генной терапии, пожилые мыши обоих полов показали лучшие результаты в тесте на навигацию по лабиринту.
«Эта работа согласуется с предыдущими данными о том, что женщины демонстрируют более медленные темпы метаболического старения мозга и, как правило, превосходят мужчин в когнитивных тестах даже после постановки диагноза болезни Альцгеймера», - отмечает Лиза Москони, невролог из медицинского центра Weill Cornell (США). Однако Москони отмечает, что, хотя женщины живут дольше мужчин, они проводят большую часть своей жизни в более худшем состоянии здоровья, и что женщины гораздо чаще заболевают болезнью Альцгеймера: две трети людей с этим заболеванием - женщины.
Бакли надеется, что дальнейшие исследования помогут ученым понять эту двойственность когнитивной устойчивости здоровых женщин и их больший риск развития деменции. По ее словам, исследователи находятся только в начале пути: «Х-хромосома - это потрясающий рубеж».
