Откуда взялся Омикрон?
Этот высокотрансмиссивный вариант возник со множеством необычных мутаций. Ученые пытаются выяснить, как он эволюционировал.
Спустя немногим более двух месяцев после того, как Омикрон был впервые обнаружен в Южной Африке, этот вариант распространился по всему миру быстрее, чем все предыдущие варианты. Ученые отследили его в более чем 120 странах, но по-прежнему озадачены ключевым вопросом: откуда он взялся?
Не существует понятного пути передачи, связывающего Омикрон с его предшественниками. Вариант имеет необычный набор мутаций, которые он развил совершенно вне поля зрения исследователей. Он настолько отличается от предыдущих вариантов, таких как Альфа и Дельта, что, по оценкам эволюционных вирусологов, его ближайший генетический предок, вероятно, появился более года назад, примерно после середины 2020 года. "Он просто появился из ниоткуда", - говорит Даррен Мартин, специалист по вычислительной биологии из Кейптаунского университета, Южная Африка.
Вопрос о происхождении Омикрона имеет не только академическое значение. По словам Анжелы Расмуссен, вирусолога из Организации по вакцинам и инфекционным заболеваниям Университета Саскачевана (Канада), выяснение того, в каких условиях возник этот высокотрансмиссивный вариант, может помочь ученым понять риск появления новых вариантов и предложить шаги по его минимизации. "Очень трудно пытаться снизить риск, который вы даже отдаленно не можете себе представить", - говорит она.
Недавно сформированная Научно-консультативная группа ВОЗ по происхождению новых патогенов (SAGO) собралась в январе, чтобы обсудить происхождение Омикрона. По словам Мариетджи Вентер, медицинского вирусолога из Университета Претории в Южной Африке, которая является председателем SAGO, ожидается, что группа представит доклад в начале февраля.
В преддверии этого доклада ученые изучают три теории. Хотя исследователи секвенировали миллионы геномов SARS-CoV-2, они могли просто пропустить серию мутаций, которые в итоге привели к появлению Омикрона. Или же этот вариант мог развиться в результате мутаций у одного человека, как часть длительной инфекции. Или же он мог появиться незамеченным у других животных-хозяев, таких как мыши или крысы.
В настоящее время, по словам Ричарда Неера, специалиста по вычислительной биологии из Базельского университета в Швейцарии, "выбор той или иной идеи "часто сводится к интуиции, а не к каким-либо принципиальным аргументам". "У каждого есть своя любимая гипотеза", - говорит Джиналь Бхиман, ученый из Национального института инфекционных заболеваний в Йоханнесбурге, Южная Африка.
Самый сумасшедший геном
Исследователи сходятся во мнении, что Омикрон появился недавно. Впервые он был обнаружен в Южной Африке и Ботсване в начале ноября 2021 года, впоследствии ретроспективное тестирование выявило более ранние образцы от людей из Англии 1 и 3 ноября, а также из Южной Африки, Нигерии и США 2 ноября. Анализ скорости мутаций в сотнях секвенированных геномов и того, как быстро вирус распространился по популяциям к декабрю, позволяет датировать его появление незадолго до этого - примерно в конце сентября или начале октября прошлого года. На юге Африки Омикрон, вероятно, распространился из густонаселенной городской провинции Гаутенг, расположенной между Йоханнесбургом и Преторией, в другие провинции и в соседнюю Ботсвану.
Но поскольку в Йоханнесбурге находится крупнейший аэропорт на африканском континенте, этот вариант мог появиться в любой точке мира - просто он был обнаружен в Южной Африке вследствие налаженного генетического контроля, говорит Тулио де Оливейра, биоинформатик из Университета Квазулу-Натал в Дурбане, который возглавляет усилия Южной Африки по отслеживанию вирусных вариантов, включая Омикрон.
Что выделяет Омикрон, так это поразительное количество мутаций. Мартин узнал об этом, когда ему позвонил де Оливейра и попросил посмотреть на самый безумный геном вируса SARS-CoV-2, который он когда-либо видел. Этот вариант имеет более 50 мутаций по сравнению с оригинальным вирусом SARS-CoV-2, выделенным в Ухани, Китай. Около 30 из них связаны с изменением аминокислот в белке шипа. Предыдущие варианты имели не более десяти таких мутаций в белке спайка. "Это чертовски много", - говорит Неер.
Исследователи уже видели многие из этих мутаций. Ранее было известно, что некоторые из них повышают способность вируса связываться с рецепторным белком ACE2, который является стыковочным узлом для SARS-CoV-2. Омикрон крепче сцепляется с ACE2, чем ранее встречавшиеся варианты. Он также лучше справляется с блокирующими вирус "нейтрализующими" антителами , которые вырабатываются у людей, прошедших вакцинацию или заразившихся более ранними вариантами. Другие изменения в белке шипа, по-видимому, изменили способ проникновения Омикрона в клетки: он стал менее искусным в непосредственном слиянии с клеточной мембраной, и вместо этого, как правило, проникает внутрь с помощью эндосом. Но более дюжины мутаций Омикрона встречаются крайне редко: некоторые из них вообще не были замечены ранее, а другие появлялись, но быстро исчезали, предположительно потому, что создавали для вируса неблагоприятные условия.
Еще одна любопытная особенность Омикрона заключается в том, что с геномной точки зрения он состоит из трех различных подлиний (называемых BA.1, BA.2 и BA.3), которые, по-видимому, возникли примерно в одно и то же время, причем две из них получили глобальное распространение. Это означает, что Омикрон успел диверсифицироваться до того, как ученые обратили на него внимание. Любая теория о его происхождении должна учитывать эту особенность, а также количество мутаций, отмечает Джоэл Вертхайм, молекулярный эпидемиолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Бесшумное распространение
Исследователи объяснили появление предыдущих вызывающих беспокойство вариантов простым процессом постепенной эволюции. По мере репликации и передачи SARS-CoV-2 от человека к человеку в последовательности его РНК возникают случайные изменения, некоторые из которых сохраняются. Ученые заметили, что в данной линии примерно одна-две однобуквенные мутации в месяц попадают в общую вирусную циркуляцию - скорость мутаций примерно вдвое ниже, чем у гриппа. Также возможно, что фрагменты геномов коронавирусов могут перемешиваться и рекомбинировать группами, добавляет Кристиан Андерсен, исследователь инфекционных заболеваний из исследовательского центра Scripps Research в Ла-Джолле, Калифорния. По его словам, вирусы могут эволюционировать быстрее, когда существует давление отбора, поскольку мутации с большей вероятностью сохранятся, если они повышают способность вируса к распространению в определенных условиях окружающей среды.
Некоторые ученые считают, что распространение от человека к человеку не способствовало бы накоплению такого количества изменений, которое произошло у Омикрона с середины 2020 года. "Кажется, что полтора года - это очень короткий период времени для появления такого количества мутаций и их отбора", - говорит Расмуссен. Но Бхиман утверждает, что прошло достаточно времени. Она считает, что мутации мог произойти незаметно, в регионе мира с ограниченным количеством геномных секвенирований и среди людей, которые обычно не проходят тестирование, возможно, потому что у них нет симптомов. По ее словам, в какой-то момент в последние несколько месяцев произошло нечто, что помогло Омикрону взорваться, возможно, потому что развитию других вариантов - таких как Дельта - постепенно препятствовал иммунитет, сформировавшийся в результате вакцинации и предыдущей инфекции, в то время как Омикрон смог обойти этот барьер.
Хотя исследователи передали почти 7,5 миллионов последовательностей SARS-CoV-2 в базу данных геномов GISAID, сотни миллионов вирусных геномов от людей с COVID-19 по всему миру не были секвенированы. В Южной Африке, где насчитывается около 28 000 геномов, секвенировано менее 1% известных случаев COVID-19, а многие близлежащие страны, от Танзании до Зимбабве и Мозамбика, представили в GISAID менее 1000 последовательностей. Мартин говорит, что исследователям необходимо установить сиквенсы геномов SARS-CoV-2 из этих стран, чтобы лучше понять вероятность незамеченной эволюции. Возможно, что три сублинии Омикрона по отдельности прибыли в Южную Африку из региона с ограниченными возможностями секвенирования, говорит он.
Но де Оливейра говорит, что сценарий, согласно которому Омикрон развивался незаметно через передачу от человека к человеку, "крайне неправдоподобен". Промежуточные шаги в его эволюции должны были быть обнаружены в вирусных геномах людей, путешествующих из стран, где проводится мало секвенирования, в страны, где его проводится много. "Сейчас не девятнадцатый век, когда для того, чтобы добраться из пункта в пункт на паруснике, требуется шесть месяцев", - отмечает Сергей Понд, специалист по вычислительной эволюционной биологии из Университета Темпл в Филадельфии.
Андерсен добавляет, что, поскольку некоторые мутации Омикрона не встречались ранее, этот вариант мог развиться в среде, не связанной с передачей вируса от человека к человеку. Некоторые изменения в Омикроне не совпадают с теми, которые наблюдались даже в более широкой вирусной группе сарбековирусов, включающей вирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS). Например, один конкретный участок в геномах всех известных сарбековирусов кодирует аминокислоту серин, но мутация в Омикроне означает, что в этом варианте в этой позиции находится лизин , что меняет биохимию этого участка, говорит Андерсен.
Однако, по словам Джесси Блума, генетика вирусной эволюции из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, штат Вашингтон, SARS-CoV-2 еще не раскрыл все свои возможности. "Вирус все еще развивается в эволюционном пространстве".
Хроническая инфекция
Альтернативным инкубатором для быстрой эволюции является человек с хронической инфекцией. Там вирус может размножаться в течение нескольких недель или месяцев, и могут возникать различные типы мутаций, чтобы уклониться от иммунной системы организма. Хронические инфекции дают вирусу "возможность играть в кошки-мышки с иммунной системой", - говорит Понд, который считает, что это правдоподобная гипотеза появления Омикрона.
Такие хронические инфекции наблюдались у людей с ослабленной иммунной системой, которые не могут легко избавиться от SARS-CoV-2. Например, в сообщении, опубликованном в декабре 2020 года, описывается 45-летний мужчина с персистирующей инфекцией. За почти пять месяцев пребывания в организме хозяина SARS-CoV-2 накопил около десятка аминокислотных изменений в своем белке спайка. Некоторые исследователи предполагают, что Альфа возник у человека с хронической инфекцией, поскольку, как и Омикрон, он, похоже, накапливал изменения ускоренными темпами.
"Вирус должен меняться, чтобы оставаться на плаву",
- говорит Бен Муррелл, междисциплинарный вирусолог из Каролинского института в Стокгольме. "Домен, связывающий рецепторы, где сосредоточено множество мутаций Омикрона, является легкой мишенью для антител и, вероятно, подвергается давлению, чтобы измениться при длительной инфекции".
Но ни один из вирусов, полученных от людей с хроническими инфекциями, которые изучались до сих пор, не имел такого масштаба мутаций, которые наблюдались в Омикроне. Для достижения этого потребовалась бы высокая скорость репликации вируса в течение длительного времени, что, предположительно, сделало бы человека очень больным, говорит Расмуссен. "Это слишком много мутаций для одного человека".
Еще больше усложняет картину то, что свойства Омикрона могут быть обусловлены комбинациями мутаций, работающих вместе. Например, две мутации, обнаруженные в нем - N501Y вместе с Q498R - увеличивают способность варианта связываться с белком ACE2 почти в 20 раз, согласно исследованиям на клеточных культурах. Предварительные исследования Мартина и его коллег показывают, что около дюжины редких мутаций в Омикроне образуют три отдельных кластера, в которых они, по-видимому, работают вместе, чтобы компенсировать негативное влияние любой отдельной мутации. Если это так, то это означает, что вирус должен в достаточной степени реплицироваться в организме человека, чтобы проверить влияние комбинаций мутаций, что займет больше времени, чем если бы он поочередно проверял все возможные мутации.
Одна из возможностей заключается в том, что речь идет о нескольких людях с хроническими инфекциями, или что предок Омикрона произошел от человека с хронической инфекцией, а затем провел некоторое время в общей популяции, прежде чем был обнаружен. "Есть много открытых вопросов, - говорит Расмуссен.
Доказать эту теорию практически невозможно, потому что исследователям должно повезти найти конкретного человека или группу людей, которые могли бы спровоцировать появление Омикрона. Тем не менее, более комплексные исследования эволюции SARS-CoV-2 при хронических инфекциях помогут очертить круг возможностей, говорит Неер.
Мыши или крысы
Омикрон мог вообще появиться не у человека. SARS-CoV-2 - неразборчивый вирус: он распространился среди диких леопардов, гиен и бегемотов в зоопарках, а также среди домашних хорьков и хомяков. Он вызвал хаос на норковых фермах в Европе и проник в популяции белохвостых оленей по всей Северной Америке. Омикрон может попасть в более широкий круг животных. Исследования на клетках показали, что, в отличие от предыдущих вариантов, белок шипа Омикрона может связываться с белком ACE2 индеек, кур и мышей.
Одно из исследований показало, что комбинация мутаций N501Y-Q498R позволяет вариантам прочно связываться с крысиным ACE2. А Роберт Гэрри, вирусолог из Университета Тулейна в Новом Орлеане, штат Луизиана, отмечает, что несколько других мутаций в Омикроне были замечены в вирусах SARS-CoV-2, адаптирующихся к грызунам в лабораторных экспериментах.
Согласно исследованию 45 мутаций Омикрона, это типы однонуклеотидных замен, также схожи с теми, которые обычно наблюдаются при эволюции коронавирусов у мышей, и не совпадают с переключениями, которые наблюдаются у коронавирусов, адаптирующихся к людям. В исследовании отмечается, что в организме человека замена G на U происходит в РНК-вирусах с большей частотой, чем замена C на A, но у Омикрона такой закономерности не наблюдается.
Таким образом, возможно, что SARS-CoV-2 мог приобрести мутации, которые обеспечили ему доступ к крысам - перейдя от больного человека к крысе, возможно, через загрязненные сточные воды - и затем распространился и эволюционировал в популяции этих животных. Позднее инфицированная крыса могла контактировать с человеком, что привело к появлению Омикрона. Три подлинии Омикрона достаточно различны, чтобы, согласно этой теории, каждая из них представляла собой отдельный переход от животного к человеку.
Большая популяция животных с инфекциями, длящимися дольше, чем у людей, может дать SARS-CoV-2 возможность исследовать широкое разнообразие мутаций и "создать большую популяцию вирусов-призраков, о которых никто не знает", - говорит Мартин, который считает эту теорию "реверсивного зооноза" убедительной. Изменения, которые делают вирус лучше в распространении среди животных-хозяев, не обязательно повлияют на его способность заражать людей, говорит он.
Животные резервуары также могут объяснить, почему некоторые мутации в Омикроне редко встречались у людей, говорит Андерсен.
В темноте неведения
Но другие ученые говорят, что даже один переход вируса от животного к человеку - редкое событие, не говоря уже о трех. Между тем, у вируса было много возможностей для передачи от человека к человеку. И хотя некоторые мутации Омикрона были замечены у грызунов, это не значит, что они не могут произойти или не происходили у людей, и их просто не заметили.
Муррелл также отмечает, что SARS-CoV-2 не сразу пережил период ускоренной эволюции после того, как впервые перешел к людям. Когда он распространился среди норок и оленей, он действительно претерпел изменения, но не так много мутаций, как накопилось у Омикрона, говорит Спирос Литрас, эволюционный вирусолог из Университета Глазго, Великобритания. Это означает, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы предположить, что предшественник Омикрона подвергся бы быстрому отбору после того, как нашел новый дом в дикой природе.
Чтобы подтвердить эту теорию, исследователям нужно найти близких родственников Омикрона в других животных, но они не искали - "этим вопросом до сих пор не занимались", - говорит Мартин. С начала пандемии исследователи секвенировали менее 2 000 геномов SARS-CoV-2, выделенных от других животных, в основном от норок, кошек и оленей.
Теперь, когда Омикрон начал распространяться, то, как он развивается у людей, может дать больше подсказок о его происхождении. Например, в нем могут появиться мутации, которые, как выяснится впоследствии, помогли ему адаптироваться к другому животному-хозяину или к человеку с хронической инфекцией. Но он может и не претерпеть значительных изменений, оставив исследователей в неведении.
Ответом на вопрос о появлении Омикрона, вероятно, будет один из трех сценариев или их комбинация, говорит Блум. Но, добавляет он, исследователи далеки от объяснения процессов, которые привели к появлению Омикрона, не говоря уже о том, чтобы предсказать, как будет выглядеть следующий вариант.
И многие ученые говорят, что, возможно, они никогда не узнают, откуда взялся Омикрон. "Омикрон действительно показывает нам необходимость смирения в отношении нашей способности понять процессы, которые определяют эволюцию таких вирусов, как SARS-CoV-2", - говорит Блум.
