Использованная исследователями техника «редактирования нуклеотидов» еще далека от клинического применения, однако критики опасаются, что она вызовет ажиотаж вокруг ее коммерциализации.
Исследователи заявляют, что впервые применили точную технологию редактирования генома, известную как «редактирование оснований», для изменения генома человеческих эмбрионов. Это сообщение вызвало как восторг, так и настороженность у ученых и специалистов по биоэтике. Многие считают, что эта работа является впечатляющим шагом на пути к тому, чтобы ученые смогли исправлять мутации, вызывающие заболевания, в эмбрионах. Однако другие опасаются, что эта технология может быть использована для попыток создания эмбрионов с такими чертами, как повышенный интеллект. Дитер Эгли, биолог-специалист по клеточной биологии развития и его коллеги 1 июня опубликовали свои результаты на сайте препринтов bioRxiv. Исследование пока не прошло экспертную оценку.
Предыдущие исследования показывали, что применение стандартного, но менее точного метода редактирования генов в эмбрионах может привести к потере отредактированных хромосом — этот эффект делал данную технологию непригодной для использования на эмбрионах. Новая работа представляет собой «концептуальный сдвиг... который действительно способен продвинуть эту область вперед», — говорит акушер-гинеколог Эмре Сели. «Это войдет в историю с положительной стороны — как менее рискованный, более осторожный и этичный подход по сравнению с предыдущими попытками», — считает Грег Нили, исследователь в области геномики из Сиднейского университета в Австралии.
Однако некоторые ученеы выразили озабоченность по поводу последствий этой работы. Специалист по биомедицинской этике Хэнк Грили опасается, что состоятельные люди могут вдохновиться этим исследованием и использовать его как отправную точку для редактирования своих эмбрионов. «Можно организовать лабораторию [экстракорпорального оплодотворения] и лабораторию генетического тестирования, потратив, вероятно, несколько миллионов долларов, и начать заниматься этим. ... И одним из результатов могут стать действительно больные дети», — говорит Грили. Эгли отвечает, что данные в его препринте показывают, что такие попытки были бы преждевременными из-за рисков применения редактирования нуклеотидов к эмбрионам.
В области редактирования генома до сих пор жива память о китайском ученом Хэ Цзянькуе, который в 2018 году использовал технологию редактирования генома первого поколения CRISPR-Cas9 для редактирования ДНК человеческих эмбрионов. Затем он имплантировал эти эмбрионы двум женщинам, которые впоследствии родили детей. Его работа вызвала широкое возмущение среди ученых, которые заявили, что эта технология слишком рискованна для применения на людях, и в итоге Хэ провел три года в тюрьме за незаконную медицинскую практику в Китае. В январе он заявил, что «очень гордится» своей работой.
Редактирование оснований — это инструмент для редактирования генов второго поколения, позволяющий ученым вносить точные изменения в ДНК на уровне отдельных "букв". Хотя редактирование оснований может приводить к нежелательным генетическим изменениям, оно является более надежным, чем более старая технология CRISPR, которая разрезает обе цепи ДНК и повышает риск нежелательных генетических изменений. Эгли и его коллеги использовали редактирование оснований на ранних стадиях развития человеческих эмбрионов для внесения изменений на уровне отдельных букв в трех генах. Один из них, называемый PCSK9, помогает регулировать уровень «плохого» холестерина в крови и уже является мишенью нескольких методов лечения, используемых для снижения риска сердечного приступа или инсульта. Два других гена, называемые HBG1 и HBG2, участвуют в производстве фетального гемоглобина. Исследователи изучают, можно ли модифицировать эти гены для лечения заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия и талассемия.
Что касается PCSK9, в новой работе, исследователи внесли одно изменение, заменив букву A на G в определенном месте генома, что привело к отключению гена. Было показано, что другие, встречающиеся в природе варианты этого гена, которые также приводят к его отключению, снижают риск ишемической болезни сердца. В генах HBG1 и HGB2 исследователи также внесли изменение одной нуклеотидной буквы с A на G. Это имитировало естественную мутацию, которая способствует выработке защитного типа гемоглобина, способного уменьшить симптомы серповидноклеточной анемии и талассемии.
Однако изменения произошли не во всех клетках одинаково: в некоторых появились новые буквы, а в других сохранились исходные — явление, называемое мозаицизмом. Эгли рассказывает, что после завершения экспериментов, описанных в статье, его группа усовершенствовала процедуры для уменьшения мозаицизма. Он также отмечает, что технология еще не готова к клиническому применению, поскольку при чрезмерных дозах фрагмент мРНК, используемый для введения редактора ДНК в клетки, приводил к остановке их деления. «Эти редакторы оснований могут оказывать разрушительное воздействие на эмбрион. Так зачем же их использовать, если вы не до конца понимаете это?» — говорит он. В своем нынешнем виде «их нельзя использовать. Это ясно как день и ночь».
Ряд исследователей выразили озабоченность по поводу последствий этой работы. Например, как Нили, так и Фёдор Урнов, занимающийся изучением молекулярной терапии, отмечают, что экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и генетический скрининг уже используются для предотвращения передачи генетических заболеваний от родителей к потомкам. Редактирование геномов человеческих эмбрионов для лечения заболеваний — это «создание проблем», говорит Урнов. «Поэтому с практической точки зрения, этот препринт повлияет исключительно на быстро растущее движение редакторов эмбрионов с целью «улучшения детей». Другие же обеспокоены тем прецедентом, который создает эта новая работа. «Я очень обеспокоен, — говорит биолог-эмбриолог Стюарт Ньюман. — Каждый новый шаг приводит к нормализации ситуации. Люди привыкают к этому».
Эгли утверждает, что с логической точки зрения имеет смысл редактировать эмбрионы, а не ждать, пока человек полностью вырастет, чтобы исправить генетические аномалии. В последнем случае мутация может «усилиться до тех пор, пока не возникнут миллиарды ошибок», — говорит он. «При редактировании эмбрионов у вас есть одна копия и вы ее исправляете». По мнению Эгли, основной мотивацией для исследования является желание лучше понять процесс репарации ДНК в человеческих эмбрионах, который отличается от того, что происходит на более поздних этапах жизни. На вопрос о том, как он относится к опасениям, что компании воспользуются его работой и начнут ее коммерческое использование, Эгли отвечает, что такие усилия не следует предпринимать из-за рисков.
Эгли объединился с Nucleus Genomics, американской компанией по тестированию эмбрионов, которая предлагает тесты для скрининга эмбрионов, используемых для ЭКО. Nucleus Genomics предлагает своим клиентам несколько анализов «генетической оптимизации», которые включают тесты на серьезные генетические заболевания, а также сложное генетическое моделирование, направленное на прогнозирование таких черт, как интеллект и рост. Один из соавторов препринта в настоящее время является главным клиническим директором Nucleus. Для Киана Садеги, основателя и генерального директора компании, добавление возможности редактирования эмбрионов для своих клиентов является логичным следующим шагом — хотя и остается отдаленной целью. «Все это часть одной и той же цели, — говорит он. — Помочь пациентам сделать более осознанный выбор в вопросах репродуктивного здоровья, чтобы завести более здорового ребенка».
Эгли подчеркивает, что он категорически против так называемого «улучшения» эмбрионов и что проведение качественных исследований поможет сдержать эту практику. «Исследования необходимы для того, чтобы предоставить информацию, которая предотвратит неправомерное использование технологии», — говорит он. Садеги отмечает, что по его прогнозам, редактирование эмбрионов будет в большей степени нишевым применением для людей, которые опасаются передачи генетических заболеваний своим детям и не имеют достаточного количества здоровых эмбрионов для отбора. Он отмечает, что редактирование эмбрионов с целью изменения таких характеристик, как интеллект и рост, в настоящее время нецелесообразно. Такие характеристики являются весьма сложными и зависят от совместного действия множества генов, поэтому редактирование нуклеотидов в данном случае не представляется возможным, добавляет он. Кроме того, по словам Садеги, его клиенты, заинтересованные в отборе по таким признакам, в настоящее время могут воспользоваться предлагаемыми компанией тестами по скринингу эмбрионов: «Это уже делается сегодня в клиниках ЭКО».
